CAR-T、CAR-NK、TIL及TCR-T四大免疫细胞疗法概览

近年来，免疫细胞疗法无疑是癌症治 疗领域最热门的方向之一。无论是已经展现惊人疗 效、获批上市的CAR-T疗法，还是在实体瘤领域颇有潜力的NK细胞疗法，都吸引了不少公司投入研发。据Nature相关统计，截至2022年4月5日，全 球肿瘤免疫治 疗管线中有2756种细胞治 疗药物，其中CAR-T疗法占比50%以上，管线数量位居前列的其他几种免疫细胞疗法分别是TCR-T、NK以及TIL疗法。这几种细胞疗法各具优势，当然也各有目前尚未解决的副作用或局限性。

细胞疗法临床试验情况

四大细胞疗法

CAR-T是唯 一一种有产品获批上市的免疫细胞疗法，在这一领域独占鳌头，这种疗法通过对T细胞进行基因改造，导入能编码识别肿瘤特异性抗原的受体基因实现精 准地靶向杀伤。CAR-T细胞获取难度较大，需要均一、高质量的细胞产品来保障疗 效 ，同时还面临着副作用、毒性、T细胞耗竭和恶性肿瘤微环境（TME）等挑战，此外，自体CAR-T疗法所需的制备时间长、成本高，异体CAR-T则需要解决免疫排斥反应。

NK细胞能对病毒感染、转化的细胞产生多种效应器功能，虽然目前CAR-NK相关的研究仍处在起步阶段，但临床前以及临床研究的数量正逐年增加。相较于CAR-T疗法，NK细胞天然具备了异体治 疗的优势，并且没有细胞因子综合症等副作用，来源更加多样。但是，CAR-NK同样面临着一定挑战，包括体外扩增转染难度较大、缺乏体内持久性、归巢不稳定、TME的免疫抑 制以及CAR结构的优化等。

TCR-T疗法同样是对T细胞进行基因改造，但TCR-T疗法是基因改造、筛选和鉴定能够特异性结合选择靶点抗原的TCR序列，通过基因工程手段将其转入到T细胞中，在实体瘤治 疗领域具有更大的潜力。TCR-T与CAR-T的主要区别在于T细胞识别抗原时是否需要MHC参与，TCR-T潜在靶点范围更大，但亲和力可能更低，目前面临着新的安全靶点选择以及筛选HLA配型两大技术难点。

TIL疗法是指从肿瘤组织中分离自然浸润淋巴细胞，在体外扩增，然后重新回输到患者体内，具有多种TCR克隆性、优越的肿瘤归巢能力和较低的靶向毒性，在实体瘤领域具有极大的优势，但这种疗法在应用时有较多限制，具有抗肿瘤活性的TIL细胞来源较窄，并且在体外扩增培养时需要大量外源性细胞因子，可能会带来一定的安全性隐患。

除了上述的四种疗法，免疫细胞疗法还包括DC、CIK、LAK等等，不同细胞疗法也有不同的技术路线，甚至同种细胞的不同产品也会使用不同的研发生产技术。不过，所有的细胞疗法总体的研发路线都是一致的，包括细胞新药发现与创新医疗技术阶段，药学研究阶段，临床前实验阶段，模拟现场合规性检查，新药申报和医疗技术备案，临床研究，生产运输，上市以及药品上市后研究。

从新药发现到临床前需要进行药学研究对药物进行验证，其中的质量研究与质量控制是药学研究中最关键的一环，后续产品的质量也在一定程度上决定着临床试验数据的可靠性，对药物的后续发展起着重要影响。在这一过程中，原材料差异大、效力和安全性评估复杂都是企业要解决的问题。目前，企业可以通过使用高质量、高批次稳定的原材料，严格把控生产工艺和质量标准，采取模块化生产的方式来提升产品的质量控制，也需要高通量细胞观察研究对细胞特性、功能性以及纯度等方面进行分析，对产品质量做出精 准的判断。

据弗若斯特沙利文预测，从2021年至2023年，中国免疫治 疗产品市场规模将由13亿增至102.0亿元，预计2030年免疫治 疗产品规模将达584亿元。面对免疫细胞治 疗市场的快速扩增，丹纳赫生命科学一系列细胞制备、处理及分析设备以及多样化的自动化、高通量整合方案可以帮助细胞治 疗用户应对从研发到质控的各种挑战！