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肿瘤免疫作用

对比测试

机体对肿瘤的免疫分为先天性免疫及适应性(后天性)免疫。先天性免疫是机体固有的、经遗传获得的免疫力,适应性免疫是机体受到抗原刺激后产生的免疫力。先天性免疫由多种细胞及体液因子组成,其中自然杀伤细胞(naturekilercel,NKcel)在肿瘤免疫中发挥着重要作用。后天性免疫有T淋巴细胞和B淋巴细胞组成,T淋巴细胞中的细胞毒T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)在肿瘤免疫中发挥着核心作用。树突状细胞(dendriticcel,DC)是专职的抗原递呈细胞,既参与先天性免疫,也参与适应性免疫,在肿瘤免疫中发挥着关键。

1.肿瘤抗原的加工与递呈免疫系统的重要功能是对自身成分,即“自己”形成免疫耐受,对异体成分,即“异己”进行免疫清除。免疫系统能否清除肿瘤细胞,主要取决于肿瘤抗原能否激活机体产生肿瘤免疫应答。关于人类肿瘤抗原是否存在,曾经争论过几十年。一种观点认为肿瘤细胞来自于人体突变的正常细胞,机体的免疫系统将肿瘤细胞视为“自己”成分而对其形成免疫耐受,因而免疫系统不能清除肿瘤细胞,也没有人类肿瘤抗原的存在。自从20世纪90年代初发现diyi个人类肿瘤抗原以来,目前发现的人肿瘤抗原已有上千种,很多临床试验结果也证实了免疫系统对肿瘤细胞的清除作用。

免疫系统是如何识别一个细胞是“自己”而对其形成免疫耐受,或者是“异己”而将其清除的呢?这是一个复杂的机制,但Z重要的是细胞必须“标明”自己的身份让免疫系统来识别。这个“标明”方法通过抗原的加工递呈来完成。抗原的加工过程是一个十分复杂的过程,其主要过程是细胞内每一种被翻译的蛋白质必将有一部分被蛋白酶体复合物切割成小片段,这些片段被转移到内质网中,与合适的MHCⅠ类分子相结合后转运到细胞表面。通常结合到MHCⅠ类分子的小肽片段有8到12个氨基酸,这些氨基酸的排列顺序就决定了一种抗原的特异性。通过这样的一个过程,细胞编码的每一种蛋白信息都被反映到了细胞表面,在细胞膜表面形成了一种天然的“蛋白芯片”。机体内的T淋巴细胞可以通过T细胞受体(Tcelreceptor,TCR)识别这些“芯片”,一旦细胞表达了一些异常的蛋白时,其表达错误的信息将反映在细胞膜表面的“芯片”中,进而被机体的淋巴细胞识别并将该异常细胞清除。例如细胞正常表达的p53分子是抑癌基因,该蛋白在细胞质中被切割加工并与MHC-Ⅰ类分子结合运送到细胞膜表面,此时机体的免疫细胞将其识为“自己”成分而对其形成免疫耐受。而当p53分子发生点突变转变为癌基因时,突变的氨基酸可反映在细胞膜表面的“芯片”中,因突变的p53不属于机体的“自己”成分,该细胞有可能被机体的免疫系统发现并被淋巴细胞杀死清除。由于突变的p53蛋白能激活机体产生免疫应答且其在正常组织中不表达,可以称之为肿瘤特异性抗原。其实目前发现的肿瘤抗原大部分是肿瘤相关抗原,这类抗原是指在肿瘤细胞中高表达,而在正常组织中表达很低的一些抗原。当前肿瘤免疫ZL中应用较多的还是肿瘤相关抗原。

2.自然杀伤细胞在肿瘤免疫中的作用当肿瘤抗原结合MHC分子

表达于肿瘤细胞表面时,它们有可能被T淋巴细胞识别杀死。机体内所有的有核细胞都表达MHC-Ⅰ类分子,免疫系统以此识别一个细胞是“自己”或者“异己”。当细胞不表达MHC-Ⅰ类分子时,免疫系统也将它们视为异己成分而清除,而这些细胞的清除任务由自然杀伤细胞(naturalkiler,NK)细胞来完成。一些肿瘤细胞和病毒感染的细胞不表达MHC分子,NK细胞可识别并杀死它们。

NK细胞具有活化和YZ性两种类型受体,NK细胞是否被活化并杀伤靶细胞由这两种类型受体的平衡来决定。活化性受体主要有NKG2D,CD16等,它们的配体主要由病毒感染的细胞及肿瘤细胞等表达,目前很多活化性受体的配体尚不清楚。YZ性受体主要是杀伤细胞免疫球蛋白样受体(kilercelimmunoglobulin-likeReceptors,KIRs),它们的配体主要是MHC-Ⅰ类分子。当肿瘤细胞不表达MHC-Ⅰ类分子或表达降低,同时又表达激活性受体的配体时,NK细胞被激活并能杀死肿瘤细胞。

3.抗体在肿瘤免疫中的作用细胞免疫如T细胞及NK细胞在肿瘤免疫中发挥着主要作用,体液免疫也发挥一定的作用。体液免疫的主要作用成分是抗体,由于基因工程单克隆抗体技术的进展,目前临床应用的抗肿瘤免疫药物中大部分是单抗药物。抗体可通过两种作用机制对肿瘤细胞起杀伤或YZ作用作用。一种作用机制是抗体与肿瘤细胞表面的抗原结合后,通过激活NK细胞(抗体的Fc段与NK细胞的激活性受体CD16结合,从而激活NK细胞,此即ADCC作用)或者激活补体而杀死肿瘤细胞。另一作用机制是当抗体与肿瘤细胞表面的分子结合后,YZ了肿瘤细胞重要信号途径的传导,从而直接诱导肿瘤细胞凋亡。

4.肿瘤逃逸机体免疫系统攻击的机制尽管机体的免疫系统有多种机制来杀伤肿瘤细胞,但当肿瘤发展到免疫逃逸阶段,肿瘤细胞仍可通过多种途径逃避开免疫系统的攻击,甚至利用一些免疫细胞为其增殖提供生长因子支持。肿瘤细胞逃避机体免疫的方法有多种,主要有肿瘤细胞可以分泌免疫YZ因子如IL-4、IL-10、TGF-β等YZ机体的免疫功能,肿瘤细胞低表达或不表达MHC-Ⅰ类分子及NK细胞激活受体的配体,肿瘤诱导机体产生较多的免疫YZ细胞如CD4+CD25+T细胞等。


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2004-09-17
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