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近年来，随着肿瘤免疫调控机制的逐渐清晰和基因改造技术的不断提高，肿瘤免疫ZL领域得到了发展。从非特异性免疫刺激剂到肿瘤疫苗，再到针对免疫检查点阻断的单克隆抗体和过继细胞免疫ZL，一项项创新免疫ZL技术为人类抵抗肿瘤提供了更多的武器，也让那些屡战屡败的临床医生和科学家们重拾了信心。尤其是近5年，随着免疫检查点单抗药物与CAR-T细胞免疫ZL的崛起，免疫ZL的概念越来越深入人心，LX也逐渐获得认可，甚至被医学界认为，是肿瘤ZL领域Z具前景及Z有可能治愈癌症的方向。
1、肿瘤免疫疗法发展历程
其实，免疫疗法早就被医学界广泛的普及使用，在肿瘤ZL领域，也有着100多年的历史。早在1893年，Coley意外发现术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退，可以说，揭开了肿瘤免疫疗法的序幕；不过，在当时，肿瘤免疫疗法并未因此而得到广泛的关注，直到1991年，Weissman首次报道了CIK细胞抗肿瘤的LX评估，使人们将目光聚集到了肿瘤免疫疗法；到了2010年，FDA批准shou个DC疫苗上市，肿瘤疫苗开始在肿瘤免疫疗法领域领跑；再之后，CTLA-4抗体Ipilimumab以及PD-1抗体Pembrolizumab、Nivolumab的相继上市，让肿瘤免疫疗法彻底成为热劲十足的研发热点！
图一：肿瘤免疫ZL历史大事件
2、火火火的抗体ZL
众所周知，在抗肿瘤免疫过程中，T细胞作为核心执行者，首先被T细胞受体介导的抗原识别信号激活，同时众多的共刺激信号和共YZ信号调节T细胞反应，这些YZ信号即为免疫检查点。“聪明”的肿瘤细胞往往可以通过免疫检查点YZT细胞激活，从而逃避免疫杀伤。因此，免疫检查点的YZ剂如CTLA-4YZ剂以及PD-1YZ剂得到了人们的广泛关注，且目前已彰显LX！
所谓CTLA-4，全称为“细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4”，其YZ性通路可对T细胞的活化具有YZ作用，正常情况下，T细胞的激活依赖于diyi信号(抗原抗体复合物的形成)和第二信号(B7介导的活化细胞)双活化，而CTLA-4与B7结合将产生YZ性信号并YZT细胞活化。
图二：抗CTLA-4的作用机制示意图
而PD-1，即“程序性死亡受体-1”，是活化的T细胞表达的另一种关键免疫检查点受体，肿瘤细胞通过对PD-1通路的利用来逃脱免疫系统，从而引起肿瘤特异性T细胞的失能。T细胞表面的PD-1会在外周与肿瘤细胞或基质细胞表面表达的PD-1配体PD-L1或PD-L2结合，发挥YZ作用，从而逃避免疫系统对肿瘤细胞的清除。所以，YZPD-1与PD-L1的结合，可以增加T细胞的免疫反应，从而提高抗肿瘤活性。
3、过继细胞免疫ZL~风口浪尖的CAR-T
近些年，过继细胞免疫ZL争议较大，尤其是“魏则西事件”，一度将过继细胞免疫疗法推到了风口浪尖，当然，对该领域了解的“吃瓜群众”都深知，业内人士对于过继细胞免疫疗法是注入了多少的期待！
所谓过继细胞免疫ZL，是指通过回输体外培养扩增的有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫反应的肿瘤ZL方法。其中，利用基因改造技术表达肿瘤特异性嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T细胞)ZL技术发展迅速，显示出良好的靶向性、杀伤活性和持久性，为过继性细胞免疫ZL提供了新的有效解决方案。diyi代CAR-T细胞是将免疫球蛋白样scFv和FcεRI受体(γ链)或CD3复合物(ζ链)胞内结构域融合形成嵌合受体。由于T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用，其中第二信号为协同刺激信号，通过CD28+/B7等重要的共刺激分子，促进IL-2合成，并使T细胞充分活化及免于凋亡。因此，第二和第三代CAR在嵌合受体上加上如CD28+、CD134+和CD137+等共刺激分子以提高T细胞的细胞毒性、增殖活性，维持T细胞应答，延长T细胞存活时间等。近年来CAR-T细胞技术在白血病、黑色素瘤、脑胶质瘤等恶性肿瘤ZL中均显示出良好的效应。
4、不得不提的几个单抗药物
Ipilimumab
Ipilimumab，是diyi个用于免疫检查点YZ的单抗，用于晚期黑色素瘤的二线ZL。2011年3月获FDA批准，2011年7月获欧洲EMA批准，由百时美施贵宝在美国和欧洲市场销售，商品名为Yervoy。作为shou个可明确延长转移性黑色素瘤患者生命的药物，Ipilimumab通过与CTLA-4结合阻断CTLA-4与其配体相互作用，增加T细胞的活化和增殖，使人体自身免疫系统识别、定位并作用于黑色素瘤，可显着提高晚期黑色素瘤患者的存活率，有效延长生命期3.5个月。2014年，Ipilimumab销售额达到13亿美元，而2015年销售额有所下滑，为11.3亿美元。
Pembrolizumab
Pembrolizumab，由默沙东研发，是diyi个获得FDA批准的PD-1阻断抗体。凭借初步临床证据证明其可以提供与现有ZL药物相比的实质性进展，Pembrolizumab同时获得了FDA的快速通道指定、优先审评、突破性ZL药物指定和孤儿药资格。2014年9月，根据肿瘤的应答率和应答的持久性，FDA通过加速批准程序批准其用于接受Ipilimumab单抗疗法后不可切除性或转移性黑色素瘤患者的ZL。毫无悬念，Pembrolizumab又于2015年7月获欧洲EMA批准，2016年9月获日本PMDA批准上市，并由默沙东在美国、欧洲和日本市场销售，商品名Keytruda。由于刚上市不久，2015年的销售额不到6亿美元。
Nivolumab
Nivolumab，由小野制药(Ono)和百时美施贵宝联合研发，Z初于2014年7月获日本PMDA批准用于黑色素瘤患者，同年获美国FDA批准用于黑色素瘤患者，2015年被FDA扩展批准用于非小细胞肺癌，成为了shou个以PD-1为靶点的肺癌免疫疗法药物。而且，Nivolumab在获得批准上市的过程中，也被FDA分别授予突破性ZL药物资格、优先审评资格和孤儿药资格。该药物由小野制药和百时美施贵宝在美国、欧洲、日本共同销售，商品名为Opdivo。销售额方面，同样由于刚刚上市不久，2015年销售额不到10亿美元。
5、肿瘤免疫ZL的优劣势
相比而言，手术对于转移性肿瘤的无能为力、放化疗对正常组织细胞的杀伤以及靶向药物的易耐药，免疫疗法通过增强患者自身免疫力来ZL肿瘤则具有反应快、副作用低等特点，且机体免疫系统具有良好的记忆型免疫机制，在防止肿瘤复发上具有显着优势。
国内目前临床应用比较普遍的是非特异性免疫细胞ZL，如CIK、DC-CIK或NK细胞。这类细胞作为机体天然免疫的diyi道免疫防线细胞，虽其特异性杀伤作用可能不及CAR-T、TCR-T这些特异性的免疫细胞快速迅猛，但在经过10多年超过10万人次肿瘤患者的应用，这些非特异细胞在降低肿瘤切除术后复发率、提高对化疗反应的耐受性、改善生活质量、延长带瘤生存期等方面发挥着一定的积极作用。但对复发、难治性肿瘤的LX于少量典型病例，缺乏前瞻性、随机对照试验的循证医学证据支撑。除此之外，肿瘤免疫疗法不足之处还有，PD-1抗体和CTLA-4抗体的联合使用还容易造成自身免疫过度，肿瘤细胞基因组的不稳定性也容易形成肿瘤异质性等等。总的来看，肿瘤免疫疗法虽进展较快、优点较多，但若想真正的大规模用于临床，还需要做很多很多的科研工作！
参考文献：
1.张秀丽，仝莹莹，张莲，等.肿瘤免疫ZL新进展及面临挑战[J].癌症进展，2016，14(2)：129.
2.钱其军.肿瘤免疫ZL何去何从：多角度的换位思考[J].ZG肿瘤生物ZL杂志，2016，23(3)：308.
3.UmemotoY，OkanoS，MatsumotoY，etal.Prognosticimpactofprogrammedcelldeath1ligand1expressioninhumanleukocyteantigenclassI-positivehepatocellularcarcinomaaftercurativehepatectomy[J].Gastroenterol，2015，50(1)：65-75.
4.JeremyC，XIEW，CharlesZ，etal.Immunotherapyandcelltherapyforcancer[J].ChinJPharmacolToxicol，2016，30(2)，87.
5.部分数据、资料来源于药渡网.
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