紫杉醇的LX

是不可能的 癌症一旦后期了什么药都不好使
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紫杉醇（paclitaxel）是从红豆杉科红豆杉属（Taxus）植物的树皮中提取得到的二萜类化合物。它是一种新型的微管稳定剂，具有独特活性，被美国国立癌症研究所认为是近15～20年来肿瘤化疗的Z重要的进展。作为晚期卵巢癌的二线ZL药，至今已在40多个国家获准上市，并在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠道癌及介入ZL后的血管再狭窄等ZL上显示了令人鼓舞的LX。紫杉醇由于资源匮乏和水溶性低的问题而限制了它的临床应用。

1、多西紫杉醇结构
多西紫杉醇是在C4和C5位置上含有一个带有氧四环的紫杉烷环结构，并在 C13位置上含有一个庞大的酯侧链。在其体外活性结构关系中显示C13酯侧链的特性和构型对于多西紫杉醇体外抗微管蛋白活性是置关重要的。

2、作用机制
多西紫杉醇的作用机制主要在微管。微管是由微管蛋白聚合而成。微管蛋白则是α由和β两个多肽亚单位所组成的分子量为 10万 kDa的蛋白质。在微管蛋白的聚合作用和微管的解聚作用之间存在动态平衡。多西紫杉醇能加快微管蛋白聚合成微管的速度并延缓微管的解聚作用，导致形成稳定的非功能性的微管束，从而破坏有丝分裂和细胞增殖。
2、多西紫杉醇的药代动力学
的药代动力学体外实验证实，多西紫杉醇对多种小鼠及人的肿瘤细胞株具有细胞毒作用，其细胞毒作用是紫杉醇的1.3－12 倍。多西紫杉醇与紫杉醇的细胞内药代动力学比较显示出，（1）细胞内的药物浓度是紫杉醇的3倍；（2）细胞内贮留时间是紫杉醇的3倍；（3）药物表现为作用时间和浓度的依赖性。研究表明泰索帝对5－Fu、DDP、VCR或VP16产生获得性耐药的多种细胞株无耐药性。此外，尽管已有报道多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐药，但研究显示，对紫杉醇的耐药细胞株仍对多西紫杉醇敏感。对于药代动力学来讲，多西紫杉醇的血药浓度时间曲线下面积与所给多西紫杉醇剂量成正比，与多西紫杉醇清除无关，这符合线形药代动力学。多西紫杉醇主要在肝脏中经细胞色素P450代谢形成4种主要代谢产物。其代谢产物主要经过胆道系统从粪便中排泄，经尿排除较少（仅占 5％－7%）。多西紫杉醇的代谢不受病人的年龄和性别的影响，在轻度或中度肝功能异常的情况下，多西紫杉醇的清除率将平均下降27%。

3 多西紫杉醇与细胞凋亡

诱导调亡可能是化疗药引起细胞毒作用的一个重要机制。Bc1-2蛋白是一种凋亡YZ剂，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌和滤泡型淋巴瘤等多种实体瘤中都有过度表达。Bc1-2的磷酸化导致其抗凋亡特性的消失。实验资料显示，多西紫杉醇是一种有效的Bc1-2磷酸化诱导剂，这种作用可见于浓度为10-9，而其它微管结合药物（如紫杉醇）则须在浓度为10-6 才能诱导Bc1-2的磷酸化。即多西紫杉醇只需在紫杉醇千分之一的浓度就可以诱导 Bc1-2的磷酸化。在诱导乳腺癌细胞系的调亡过程中，多西紫杉醇还显示出与三苯氧胺的协同作用。

Z新研究提示，多西紫杉醇可能对于ZL多药耐药蛋白（MRP）过度表达的人类异体移植肿瘤也有LX。多西紫杉醇对于表达MRP的人类肿瘤具有活性，提示它与紫杉醇不同，可能不易被MRP转运。临床中发现多西紫杉醇对于耐蒽环类或耐蒽醌类的乳腺癌有很好的LX，这一点与临床资料相吻合。

4、多西紫杉醇的给YF案 及其合理性

多西紫杉醇的用YF案：以往为一周期，每日一次连用5天；或单药1小时、6小时、24小时连续静滴。剂量限制性毒性为白细胞减少，一般于第5-12天出现， 1－2周内恢复，不影响多西紫杉醇21天一周期的化疗计划。血小板减少和贫血不严重。Z新报道为每周给药，多西紫杉醇连续静滴1小时，第1，8天各一次，每3周重复。

多西紫杉醇每周输注的合理性在于：（1）肿瘤细胞与多西紫杉醇的接触增加；（2）多西紫杉醇快速且不断进入肿瘤细胞；（3）其对生长动力学不同的多种靶细胞有效；（4）每3周给药的方案中YZ明显，而每周给药则有可能降低YZ的程度；（5）每周给药的方法可使多西紫杉醇与那些每周用药效果Z佳的其他药物合用。

5、多西紫杉醇ZL乳腺癌--晚期转移性乳腺癌ZL的新进展

多西紫杉醇对于多种肿瘤都具有活性，其中包括乳腺癌、非小细胞肺癌和其它恶性肿瘤（前列腺癌、食管癌以及头颈部恶性肿瘤）。研究表明多西紫杉醇很可能是ZL转移性乳腺癌Z有效的单药之一。尤其显著的是，多西紫杉醇可能是转移性乳腺癌ZL中Z具活性的药物，是目前ZL晚期乳腺癌Z有效的单剂化疗药，是目前发现的diyi个且是唯yi显示出LX优于蒽环类的化疗药。

在转移性乳癌的ZL中，阿霉素曾经被认为是Z有效的单药。大规模随机的临床试验显示出，经烷化剂ZL失败的转移性乳腺癌患者泰索帝单药（100 mg／m2，1小时静滴）的LX明显高于阿霉素（75 mg／m2， 5－20分钟静滴）。多西紫杉醇组与阿霉素组比较总有效率明显提高，中位至疾病进展时间明显延长，至ZL失败的中位时间延长。在Ⅱ期临床研究中，对于转移后接受过化疗的患者（其中包括蒽环类原发耐药者），多西紫杉醇单药化疗（通常100mg／m2，静滴，每 3周一次）的总缓解率为47%。几组研究报告有效率为32％－58％，其中一组报告CR为4％。在一项研究中显示，对于可评价病例，多西紫杉醇ZL148 人，完全缓解为7％，总缓解率为52％；阿霉素ZL147人，完全缓解为5％，总缓解率为37％。

当然，多西紫杉醇与其他药物联合化疗的研究结果也令人振奋。国外的很多随机的Ⅲ期临床试验证实，多西紫杉醇与阿霉素、环磷酰胺（TAC方案），多西紫杉醇与表阿霉素（ET方案），多西紫杉醇与顺铂（TP方案），多西紫杉醇与阿霉素（TA方案）等联合用YF案，均取得了满意的临床效果，而化疗副作用均有较好的耐受性。

国外学者进行Ⅲ期临床的一项研究旨在比较作为转移性乳腺癌的一线方案 TAC（75／50／500 mg／m2）和 FAC（500／50／ 500 mg／m2），它们均为3周1个疗程，每个疗程第1天给药，Z多ZL8个疗程。484例病人参与本试验。中位疗程数：TAC组与FAC组均为6，中位相对剂量强度：TAC组96％，FAC组为95%。导致中断ZL的毒性反应：TAC组为 15％，FAC组为7％。优势率TAC／FAC 为 1.5（95％可信区间： 1.1－2.2）。因此，该研究进一步证实了以多西紫杉醇和蒽环类抗生素为基础的方案比包含蒽环类抗生素的综合化疗方案在ZL晚期转移性乳腺癌方面更有优势。

多西紫杉醇与表阿霉素联合化疗还可以使原发可行手术的乳腺癌瘤块体积缩小。 B.Marwane等对18例原发乳腺癌患者进行研究，其中瘤块直径Z少 1.5 cm。采用ET方案ZL4个疗程，具体方案为泰索帝（75 mg／m2和表阿霉素（75 mg／m2），Z初的瘤块直径为 4.4 cm （范围：1.8－17cm）。原发肿瘤完全缓解（CR）占 16.7％（3例），部分缓解（PR）为 55.6%（10例），22.8%不明确（NP）。化疗后肿瘤直径明显缩小。3例进行了保留乳腺的手术。 15例（83％）进行了乳房切除及腋窝淋巴结清扫术，其中阳性淋巴结平均数为3个（范围0－14）。由此认为多西紫杉醇联合蒽环类抗生素可以明显缩小原发性可行手术的乳腺癌的瘤块体积，同时是患者可以很好耐受的化疗方案。

J.Bines等对预后不好的晚期乳腺癌应用多西紫杉醇ZL取得了很好的LX。一般认为，多西紫杉醇ZL转移性乳腺癌有效率较高（45％－60％）。 J.Bines等选择Ⅱ A和ⅢB的乳腺癌患者 36例进行 2疗程化疗：多西紫杉醇 36 mg／m2，共 6周。患者中位瘤块直径6.7 cm，ER＋54％，PR＋ 42％， HER－2＋＋17％， HER－2＋＋＋21％。不良反应为血液学毒性反应、脱发、胃肠道反应，但均可耐受化疗，无中途退出者。其中26例在给药1个周期后进行评价，临床客观有效率为54%，其中 1 例完全缓解， 3例病情进展（12％）。对于预后较差的病人，该研究提示了可喜的实验结果。

总之，多西紫杉醇ZL晚期转移性乳腺癌，在国外进行的大规模前瞻性随机Ⅱ 期临床研究中取得了令人振奋的结果。与其它单药相比，多西紫杉醇的优势在于其更高的缓解率，更长的中位至疾病进展时间，更长的至ZL失败时间，以及更益于处理的安全特性。多西紫杉醇的出现，为我们ZL晚期转移性乳腺癌提供了更为有力和有效的武器。

此外，一些研究显示，对于晚期非小细胞肺癌，无论是初治者，还是经过顺铂为主的方案化疗后进展者，多西紫杉醇同样显示出独特的活性。而对于诸如宫颈癌、卵巢癌、皮肤鳞癌、腹膜肿瘤及原发灶不明确的肿瘤，有初步的研究证实，多西紫杉醇也具有一定的LX。可见，在ZL恶性肿瘤的应用中，泰索帝有着广泛的前景。 }
参考资料：http://www.healthoo.com/A8/200207/A8_20020704143000_88922.asp

http://baike.baidu.com/view/25454.html?wtp=tt

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紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物， 也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明， 紫杉醇只结合到聚合的微管上， 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。

紫杉醇是新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合YZ解聚，保持微管蛋白稳定，YZ细胞有丝分裂。对生长旺盛的细胞具有YZ作用，它是没有选择性的，也不能保证对所有肿瘤细胞杀死。

紫杉醇

药物名称： 紫杉醇
药物别名： 泰素，TAXOL，紫素，特素
英文名称： Paclitaxel
说 明： 注射液：每支30mg（5ml）。

功用作用： 通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定LX。

紫杉醇(taxol)

紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物， 也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明， 紫杉醇只结合到聚合的微管上， 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。

发现历史
1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。

用法用量： 一般临床使用紫杉醇的程序如下：
1.先询问病人有无过敏史，并查看白细胞及血小板的数据。有过敏史者及白细胞／血小板低下者应慎用。
2.由于此药可引起过敏反应，在给药12小时和6小时前服用地塞米松20mg，给药前30～60分钟给予苯海拉明50mg口服及西咪替丁300mg静脉注射。
3.常用紫杉醇的剂量为135～175mg／m2，应先将注射液加于生理盐水或5％葡萄糖液500～1000ml中，需用玻璃瓶或聚乙烯输液器，应用特制的胶管及0.22μm的微孔膜滤过。
4.滴注开始后每15分钟应测血压、心率、呼吸一次，注意有无过敏反应。
5.一般滴注3小时。
6.注药后每周应检查血像至少2次，3～4周后视情况可再重复。
本品可与顺铂、卡铂、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、阿霉素、VP-16等联合应用，血像低下时应用G-CSF，或紫杉醇加G-CSF预防给药。

注意事项： 1.血液学毒性：为限制剂量提高的主要因素，一般在白细胞低于1500／mm3时应辅助应用G-CSF，血小板低于30，000／mm3时应输成分血。
2.过敏反应：除了预处理外，如只有轻微症状如面潮红、皮肤反应、心率略快、血压稍降可不必停药，可将滴速减慢。但如出现严重反应如血压低、血管神经性水肿、呼吸困难、全身寻麻疹，应停药并给以适当处理。有严重过敏的病人下次不宜再次应用紫杉醇ZL。
3.神经系统：Z常见为指趾麻木。有约4％的病人，特别是高剂量时可出现明显的感觉和运动障碍及腱反射减低。曾有个别报告在滴注时发生癫痫大发作。
4.心血管：一过性心动过速和低血压较常见，一般不需处理。但在滴注的diyi小时应严密观察，以后除有严重传导阻滞的病人不必每小时观察一次。
5.关节和肌肉：半数左右的病人在用药后2～3天会感到关节和肌肉疼痛，与所用剂量相关。一般在几天内恢复。在给予G-CSF的病人肌肉痛会加重。
6.肝胆系统：由于紫杉醇大部由胆汁中排出，对有肝胆疾病的病人应谨慎观察。在数千例的资料中约8％的病人有胆红素升高，23％的病人碱性磷酸酶升高，18％有谷草转氨酶升高。但目前尚无资料说明紫杉醇对肝功有严重损害。
7.其他：消化道反应虽常见但一般不重，少数可有腹泻和粘膜炎。轻度脱发也较常见。