性别 女 年龄40岁 病状 多发性硬化 应如何ZL

　　多发性硬化是发生在神经系统的一种自身免疫性疾病，复发率高，致残率高。其主要病理变化是免疫活性细胞浸润，分泌炎性细胞因子，导致神经纤维的髓鞘脱失，轴索变性，胶质增生，斑痕形成。多发性硬化的确切病因不明，研究认为遗传和环境因素参与发病。在环境因素中，外来入侵微生物如病毒分子模拟学说Z受学者关注。该学说的主要内容是某些病毒的分子构成模拟髓鞘分子组成序列，引起机体自身免疫反应发病。随着诊疗手段的增多和对该病认识的普及，国内多发性硬化的病例数在增加。
　　目前，临床上尚未有治愈多发性硬化的药物。大量的临床实验资料提示，对于重症，复发率高，或随着疾病进展产生激素依赖或抵抗，或转变为继发进展型的多发性硬化，免疫YZ剂ZL可能为不得已也可能是Z佳选择。
　　本文就近年ZL多发性硬化的部分免疫YZ剂简述如下。
　　一、眯托蒽醌
　　40年来，虽然先后有多种药物在临床上SY，但是迄今为止，只有眯托蒽醌经临床验证后，已被美国食品药品管理局和欧洲一些国家批准用于多发性硬化的临床ZL。
　　眯托蒽醌是人工合成的蒽醌家族的一员，主要作用是通过嵌入DNA并形成交叉连接，YZRNA合成。眯托恩醌为细胞周期非特异性药物，在血浆中70%-80%与血浆蛋白相结合，组织亲和性高。在尸检组织中可发现生前272天使用的残留眯托蒽醌。因其主要通过胆汁排泄，故对肝脏具有毒性作用。
　　眯托恩醌Z早用于恶性肿瘤的ZL。上世纪80年代后期，开始用于ZL多发性硬化。动物实验发现，眯托蒽醌可以YZ动物发生主动和被动实验变态反应性脑脊髓炎（EAE），人类多发性硬化的动物模型。其YZ发生EAE的作用较环磷酰胺强10 ∽ 30倍。与正常对照组相比，可双倍（279天VS 148天）延长EAE的发生时间。体外实验证实，眯托蒽醌10 ∽ 100μg/L，可使来自主动EAE的抗原特异性淋巴细胞和巨噬细胞发生蜕变。
　　在一组60人的双盲实验中，单用眯托蒽醌，每3月静脉冲击ZL1次，每次12mg/m2，共24月。结果显示，与对照组相比，通过Kurtzke扩展量表（EDSS）和标准神经状况量表等评定，眯托蒽醌能明显降低多发性硬化的复发次数，延长首次ZL后的复发时间。其免疫YZ作用可持续到用药结束后12月。成本效益分析显示，使用眯托蒽醌可以节约用其他药物ZL的直接或间接费用的一半。
　　还有人合并使用眯托蒽醌和甲基强的松龙，或免疫球蛋白，或干扰素ZL顽固性多发性硬化，都取得了满意的结果。同时提示眯托蒽醌不影响其他药物的作用。
　　临床实验表明，眯托蒽醌ZL多发性硬化的主要机理是其细胞毒性作用，并降低如（肿瘤坏死因子）TNF-α， （白介素2）IL-2， （白介素2受体）IL-2R-β， （干扰素）IFN-γ等炎性细胞因子的分泌，即眯托蒽醌通过有效控制炎症过程降低多发性硬化的复发和进展。
　　米托蒽醌的一般不良反应程度较轻，停药后逐渐缓解消失。主要副作用是恶心，脱发，感染，月经紊乱，白细胞减少，γ-谷胺酰转肽酶升高，心脏毒性和发生肿瘤等。根据802例的定群观察资料推算，髓性白血病的发生率为0.12%。眯托蒽醌对心脏的毒性作用是剂量累积效应，具体表现在心室的射血分数降低。实验总结资料中推荐使用的累积剂量为130mg/m2。
　　眯托蒽醌的替代新产品，对心脏的毒性作用较低，现已完成EAE的动物实验，推测不久将会用于多发性硬化的临床实验工作。
　　二、环磷酰胺
　　环磷酰胺属烷化剂类药物，生物利用度高，主要通过肝酶P450水解成醛磷酰胺发挥作用，机理是直接作用于增殖期细胞，非特异性地杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，限制其转化为免疫母细胞，对体液免疫和细胞免疫均有YZ作用。因其破坏干扰母细胞的增殖分化，所以同时具有KY作用。
　　环磷酰胺是Z早用来ZL多发性硬化的免疫YZ药物，透过血脑屏障率低，推测其ZL多发性硬化的主要机制可能是通过YZ外周淋巴细胞实现的。如Karni等的工作发现环磷酰胺冲击ZL急性进展型多发性硬化，可使淋巴细胞趋向分化成Th2型细胞，增加分泌IL-4的CD4 T细胞，降低已增加的高分泌IFN-的CD8 T细胞数量。
　　在一组490例包括激进性和原发进展型多发性硬化的实验ZL中，476例完成了历时一年，每月一次的环磷酰胺冲击ZL。以ZL前一年的EDSS评分为基线，在ZL的第6月和第12月评分并与基线相比。其中ZL后第12月的评分资料显示，78.6%的继发进展型患者和73.5%的原发进展型患者，病情稳定，评分改善。但是两组间对环磷酰胺的LX反应并无差异。如果患者在ZL后第6月的评分中，显示对ZL的反应较差，那么ZL12月后效果仍然不佳。病情进展时间短，EDSS评分较低的患者，其LX优于病程较长的患者。该项研究首次提出环磷酰胺可用于原发进展型多发性硬化的ZL。
　　在另一组包括47名继发进展型和7名原发进展型多发性硬化的实验ZL中，每月一次静脉输注环磷酰胺（700mg）和甲基强的松龙（500mg），历时一年。在ZL开始后的第6、12、24月和5年时分别进行EDSS评分。结果是，在继发进展型患者中， 91%于ZL后第12月病情趋向稳定或改善，24月时为65%，5年时为22%。每年复发率从ZL前的0.84，到ZL中的0.48，ZL后的0.12。ZL的有效与否，与疾病进展的时间长短有关（时间越短效果越好），与年龄、EDSS、复发率、此前使用过的免疫YZ剂无关。我们自己的临床观察（未发表资料）也发现甲基强的松龙联合环磷酰胺降低多发性硬化复发的LX优于单用甲基强的松龙或单用环磷酰胺。
　　早年的临床实验提示，环磷酰胺对年龄低于40岁的患者治LX果较好，合用促肾上腺皮质激素（ACTH）能使80%的收治患者病情改善或稳定。有关环磷酰胺加干扰素-1b和单用干扰素-1b的临床实验已完成前期准备工作，计划收录25个神经ZX的225例复发缓解型和继发进展型患者进行观察。其主要终点是在核磁共振成像（MRI）增强发现新病灶。次要终点包括活动的旧病灶、脑萎缩、年复发率、生活质量、认知和残疾障碍等。
　　环磷酰胺的主要不良反应是恶心、呕吐、食欲不振，脱发，月经紊乱，继发感染，部分患者出现谷丙转氨酶升高和转肽酶升高。停药后逐渐缓解，呕吐严重的患者应采取对症ZL。为预防由其引起的出血性膀胱炎，冲击ZL前后适宜大量饮水。ZL期间应定期复查血象和肝功。

　　多发性硬化的物理康复

　　所谓康复是综合协调地应用各种措施，以减少疾病伤残者的身心社会功能障碍，使患者能重新回归社会。康复是近20余年才被认识和发展起来的现代医学学科之一，康复医学所取得的临床效果常常是其他包括药物所难以实现的，更是不可代替的。
　　多发性硬化的ZL目标是预防疾病进展，Z大限度地恢复受损的神经功能状态。因此，物理康复应该是综合ZL的重要组成部分之一，即物理康复的锻炼和功能培训也应该成为ZL多法性硬化方案的核心内容。遗憾的是，既往不少患者甚至医生对此认识不足，很少开展。
　　因为疲劳是多发性硬化的Z常见表现，患者本人又常常认为自己是病人，不能锻炼，限制自己的身体活动，以减小机体的疲劳症状。有时对多发性硬化缺乏全面认识地ZL人员，也会建议患者避免锻炼，以防加重病情。其结果是随着病情复发，病程延长，患者肌肉的肌力减退，缺乏耐力，活动范围也越来越小，肌肉因废用而萎缩，身体抵抗力下降，更易遭受感染，引起疾病再发。
　　疾病使神经功能遭受破坏，患者活动不便，或限制患者活动。但是，患者应该认识到，功能康复和身体锻炼能Z大限度地恢复神经功能，是以后患者摆脱依赖他人，尽可能享有独立自主生活的关键因素。
　　持续有规律的物理康复可以帮助患者恢复肌肉的张力，增加肌肉耐力和骨骼的强度。帮助患者调节情绪波动，安稳睡眠，预防和ZL抑郁症。通过锻炼，增强患者的消化机能，帮助恢复括约肌功能不全。
　　功能培训和身体锻炼应在疾病的早期就开始，比如在患者接受ZL后，病情有所缓解时就开始。康复的内容Z好有计划，开始时，要有准备动作，防止损伤和疼痛，如有电击征的患者，不宜做屈颈锻炼，上肢有痛性痉挛发作的患者，慎做屈腕动作等等。
　　锻炼的方式和强度则因疾病累及的部位和严重程度而定。比方说，一侧肢体功能障碍，健康侧肢体可帮助患肢活动，上肢功能障碍，要借助下肢活动带动上肢锻炼，下肢功能障碍，要借助上肢活动，也可以借助轮椅和床上活动，帮助下肢锻炼。有的患者病变部位在颈段脊髓，四肢活动都严重受损，功能康复和锻炼活动应以被动锻炼为主。当病情有所恢复后，再开始主动锻炼。开始锻炼时强度不宜太大，等待肌力有所恢复增强时，逐步加大运动量。
　　一般说来，住院患者每日锻炼2-3次，每次锻炼20-30分钟。出院患者，或能下地活动的患者，可增加活动时间40分钟至1小时。
　　应该提醒的是，有的患者病变可能会累及到植物神经，使心血管功能受到影响，当功能锻炼引起代谢活动增加时，心血管不能响应调整而影响功能康复。因此，这些患者应学会有节律的深呼吸运动，以此先改善心血管功能状况，再来改善其他方面的功能。
　　这里简述深呼吸锻炼供参考：在安静的环境中，光线不宜太亮，宽衣仰卧，或端坐，或站立。肌肉放松，身体姿态尽可能舒服，闭上双眼。开始呼吸时，经鼻吸气，吸气末稍做停顿，再经口呼气，节律要慢而缓，且深，并将注意力集中在呼吸声上，此时，也可借助祖国医学气功的锻炼方式，将气体意念向上送达头顶后再由颈部向背后行走，终止于手脚。每次练习10分钟左右。
　　几种常用的康复疗法：
　　（1）物理疗法（PT）：是通过仪器物理或物理结合化学的方法达到ZL病残的方法。它包括直流电疗法，直流电药物离子导入疗法，低频脉冲电疗法的神经肌肉电刺激疗法，经皮电刺激疗法，中频疗法，超短波疗法、光疗法和超声波疗法等等。也可通过祖国医学的针灸、推拿、按摩等方法ZL。
　　锻炼疗法也是物理疗法的一种。目的是通过有计划的主动和被动锻炼，恢复和维持因疾病或外伤而受损的肢体运动功能。在多发性硬化主要是因疾病而导致的肢体等活动障碍。
　　锻炼疗法是医学和运动科学的结合产物。能重朔和提高神经系统的调节能力，提高植物神经功能，改善组织代谢，改善心肺功能，维持和恢复肢体运动功能，促进代偿机制的形成和发展。
　　多发性硬化患者的锻炼疗法，应该根据患者的不同病情，如残疾状况、残疾部位等来设计锻炼计划，如关节的活动范围，肌肉力量和耐力的锻炼，协调和平衡锻炼等。锻炼疗法不仅可以帮助恢复受损的神经功能缺陷，也可预防冻结关节、关节挛缩和褥疮。内容包括练习肢体的伸展、控制躯干和上肢肌肉、学习使用辅助设备、如何完成身体位置的转移、应急处理倒地的自我保护等。
　　（2）作业疗法（OT）：针对患者特殊的日常生活和职业工作而设计的一些作业，对患者进行训练，以期缓解症状和改善功能的一种ZL方法。以前，国外的作业疗法主要采用木工、黏土和编织三大类。现在又引入了一些科学技术较强的项目，如书法、绘画、计算机操作，制陶和其他手工艺等，也包括穿衣、洗梳、吃饭，以及侧重培训协调，使用辅助设施等。这些项目涉及到患者上臂和手的基本功能训练。
　　当然作业内容的安排应该根据患者的具体情况而定，有的患者需要继续工作，则应该依自己的工作需要安排，有的患者是生活需要，则应该按照如何方便或有利生活去做。
　　（3）言语疗法：对患者的各种言语障碍进行矫治，帮助因讲话困难的患者恢复语言交流技能。在多发性硬化患者，言语障碍主要是构音。因为面部肌肉、舌头力弱和协调性差，大都伴有吞咽困难。
　　ZL目标应该根据患者构音障碍的严重程度设计ZL目标，比如重度构音障碍，通常不能用言语交流，ZL的目标争取能独立使用言语交流。中度言语障碍，患者说的话不能被他人所理解，ZL的目标是恢复Z佳的可懂度。轻度言语障碍，ZL的目标是尽可能恢复自然的言语交流。
　　患者还可在水中锻炼，优点是水能降低身体的重力作用，水的支撑能帮助力弱的肢体活动到尽可能大的范围，适当的水深能帮助用低于陆地上的力量保持锻炼中身体的平衡，利用水中使用的设施，增强肌肉的力量。

　　多发性硬化的其它实验ZL

　　ZL多发性硬化，除了已知的激素、免疫YZ剂和免疫调节剂这些常规的药物外，还有一些药物在偶然的临床过程中被认识，以后有可能会成为ZL多发性硬化的药物。因为这些药物尚未进行大规模的正式的临床验证，也可能会有一些尚未被认识的不良反应，所以，如果其他药物无效时，或作为一种辅助用药时，在医生的指导下，并在保持警惕的情况下不妨试一试。
　　他汀类药物
　　在1995年，科学家发现，接受心脏移植的患者发生异物排斥的反应较少，分析原因是口服降低血胆固醇的他汀类药物（HMG-CoA还原酶YZ剂）所致。后来又有学者用多发性硬化的患者进行试验，发现口服他汀类药物的患者，用核磁共振检查可以发现病灶数目减少，病灶体积缩小。临床上国外用的Z多的是辛法他汀。Z近有学者实验发现，辛法他汀可以降低人和鼠类小胶质细胞表达趋化因子受体的表达，此外，特异性地消除趋化因子诱导的胶质细胞的移动，改变肌动骨架蛋白的分布，导致细胞内物质的变化。表明辛法他汀可以YZ小胶质细胞的多个免疫活性。现在一个大规模多种新的临床试验正在欧美进行，相信不久的将来会给出满意的结论。存在高脂血证特别是高胆固醇的患者，不妨可以加用他汀类药物。
　　维生素D
　　流行病学和生态学研究发现，多发性硬化在纬度较高寒冷的地方发病率较高，可能与紫外线B的缺乏，又导致维生素D的缺乏有关。有研究资料显示脑白质对维生素D敏感，脑和脊髓内的少突胶质细胞（形成髓鞘）表达维生素D受体。有临床观察发现，长期补充维生素D 可以降低多发性硬化的发生率，也有不充足的证据表明维生素D可能会影响多发性硬化的病程，把维生素D和钙作为预防多发性硬化的复发已被普遍接受。其他，如矿物质、硒和抗氧化剂、鱼油和其他维生素尚无定论。患者常规用维生素D和钙，应注意监测学钙浓度。
　　雌三醇
　　很早以前，医生就注意到多发性硬化女性患者，在怀孕期病情减轻，复发次数少，分娩后的头三个月复发的几率增加，推测这与孕期的雌激素水平升高有关。动物实验证明雌三醇的确能使雌雄性小鼠发生脑炎的症状变轻，美国加州的某些神经科医生研究发现，服用雌激素的患者，磁共振成像追踪发现的病灶数目减少或体积缩小，停用激素病灶后，病灶重复出现。进一步研究显示雌激素可以使引起脑炎的Th1 细胞转变为 Th2 细胞，Th1型细胞分泌的细胞因子，如IL-2， TNF-alpha TNF-alpha，等可以加重病情，而Th2细胞因子，如IL-4， IL-5， IL-10，可以YZ病情复发。这些细胞因子的变化与磁共振成像的病灶变化相关。所以，雌三醇有可能成为未来的ZL药物。在年龄较大的女性患者，可能考虑给与雌三醇补充ZL，但应权衡利弊（增加中风和恶性肿瘤的风险）。
　　抗氧化剂和不饱和脂肪酸
　　在多发性硬化，形成髓鞘的少突胶质细胞被破坏和髓鞘崩解是特征性病理变化，在这个过程中，氧化应激、氨基酸的兴奋性毒性起着重要作用。有资料显示大量摄入饱和脂肪酸增加发生多发性硬化的危险，临床上发现患者存在饱和脂肪酸堆积和抗氧化剂缺乏。动物实验证明，给以小剂量的抗氧化剂可以通过清除自由基、干扰基因复制、蛋白质表达和酶活性等途径，减轻试验小鼠脑炎的临床症状。但是有的黄酮类制剂不仅没显示ZL作用，而且延迟动物的功能恢复。
　　抗生素和抗病物
　　有实验发现，米诺环素可以YZ小鼠的变态反应性脑脊髓炎的临床表现，如果联合应用小剂量干扰素，这种作用更强。体外试验发现，如果把引起脑炎的T细胞先暴露在米诺环素或干扰素的条件下再与神经细胞接触，可以减轻其毒性作用，减少神经细胞的死亡，实验者建议将米诺环素和干扰素两者结合给予多发性硬化患者使用。前些年，有学者在患者的脑脊液中扩增到肺炎依原体的基因，用衣原体抗原免疫动物也可以诱发脑脊髓炎，声称给与抗衣原体ZL可以改善病灶的活动性，但是有人却未能重复这些结果。
　　神经生长因子
　　神经生长因子可以刺激脑炎小鼠的神经干细胞生长和分化，促进少突胶质细胞增生、分化、再生，促进髓鞘组织修复，可以发挥KY作用和降低小鼠患病的严重程度。有研究证明在急性多发性硬化，具有致病作用的免疫细胞也可以分泌多种神经生长因子，但是也分泌多种前炎证因子。随着病情缓解，炎证因子减少神经生长因子也减少。干细胞移植后，病情稳定后脑源性神经生长因子也减少。因为外源性的神经生长因子分子量较大，不能透过血脑屏障，所以，现在还没有使用神经生长因子ZL多发性硬化的临床试验。