注射药物中不溶性微粒来源以及对患者风险的评估（下）

注射药物中不溶性微粒来源以及对患者风险的评估（下）

药物配伍禁忌

不溶性微粒产生的另一个常见原因则是药物不相容。药物不相容性是指药物之间和/或与载液在通过同一静脉通道静脉注射期间发生的化学和物理反应。药物物理化学不相容性可导致沉淀物形成，导致输液颗粒污染。这种药物不相容性可能会损害静脉注射治疗期间给药药物的有效性和安全性，特别是在ICU中，多个药物可能同时通过同一导管输注，从而增加药物不相容的风险。很多研究阐述了药物不相容的机制，主要区分为物理反应和化学反应，物理不相容性包括可见（沉淀、浑浊或颜色变化）和不可见（pH变化、不可见颗粒、药物浓度降低）反应。制药生产中应特别注意不可见的不相容性反应，这可能会导致患者服用的药物量显著减少。化学药物不相容性通常是不可见反应，主要包括氧化还原、络合或外消旋反应。这种药物不相容性可能会降低给药的有效性，或产生毒性。一般而言，不同pH值（高沉淀风险）的药物不应通过静脉接入装置的同一端口进行给药。国外有研究在成人ICU中检测到14.4%的护理错误与药物不兼容有关，在儿科ICU中检测出3.4%的护理错误。

不溶性微粒的风险

通过静脉输注给患者的微粒可能会导致并发症，并增加静脉血栓栓塞的风险。严重者会导致罕见的肺动脉栓塞。不同年龄段的患者产生堵塞的风险不同。以产后恢复为例，成人和儿童之间的风险差异存在不同的分布特征。尽管新生儿的肺毛细血管直径与成人相同，但婴儿的血管数量和直径较小。这种生理状况可能导致向儿科患者进行静脉注射时，颗粒物产生的影响会更剧烈。同时由于新生儿体液含量非常低，可能导致注射药物的不完全溶解，并增加药物不相容的风险。

根据颗粒物的给药途径，可能会发生不良反应，静脉注射途径是颗粒进入血液的主要方式。在注射过程中，由于通过的静脉尺寸越来越大，颗粒通过静脉系统扩散到肺部。大多数颗粒的平均尺寸在5至50µm范围内，导致直径为5至10µm的颗粒在肺毛细血管中大量滞留。所有小于肺毛细血管直径的颗粒都穿过肺部，并扩散到不同的器官，包括肝脏和pi脏，并被网状内皮系统吞噬。心血管系统通常被认为是受微粒污染影响的主要系统之一，并且与高发病率和高死亡率相关。事实上，血液循环与呼吸途径有关，吸入的细颗粒（<100nm）从肺部迁移到血液中，并通过血液循环分布到所有器官中，许多研究调查了这些吸入颗粒物对身体的影响。有学者通过气管内滴注将大鼠暴露于50µg细银颗粒环境中数小时。结果显示肺部、血液循环和许多器官（肝脏、PI脏、心脏和大脑）中存在着不同浓度的颗粒物。当颗粒被吸入后，颗粒物会在不同的器官中积聚，特别是在肝脏中。在对健康小鼠进行的一项超细碳颗粒研究中，当小鼠吸入后碳颗粒发生转移时，超细碳颗粒会通过肺外器官的微循环，导致血小板在肝脏微血管中聚集，这种积聚与血栓前并发症有关。硬膜外和脊椎麻醉期间使用的其他给药途径，或眼内给药途径也可能构成颗粒物污染的潜在来源，因为颗粒物直接被输送到身体的特定区域。然而，通过鞘内、硬膜外和眼内途径的全身反应风险较低，因为微粒从这些注射部位迁移的风险可以忽略不计。尽管如此，通过这些途径注射微粒的风险仍应在药物开发过程中加以检测和预防。

据统计，医院特别是在ICU中，每天都有数百万颗粒物被注入患者体内，这可能会加重易感患者的病情。大多数颗粒的尺寸范围为1至>100µm（甚至高达500µm），大多数颗粒约为2µm。不溶性微粒也可能来自输注药物过程中使用的医疗器械的微粒污染。然而，一些研究表明，输液器和药物制剂中的微粒污染与肠外溶液中的微粒数量相比相对较低，有研究人员通过将输液装置连接到动态分析仪系统，直接分析了儿童静脉注射治疗期间的总体颗粒物污染暴露情况，该系统显示患者每天可能会被注射数百万颗粒物。

如前所述，颗粒污染的来源和颗粒的性质是多种多样的。污染物的主要来源包括玻璃，玻璃可以是内在的，也可以是外在的。玻璃颗粒引起的临床后果多种多样，包括外周（静脉炎）和全身（肺部肉芽肿，SIRS）影响。尽管事实上，玻璃容器在耐化学性和耐热性、高软化点和大尺寸颗粒形成倾向方面具有优异的性能，但研究表明，在输液中可能会发现玻璃颗粒，并在几年后导致临床损伤。其他二次来源是硅酮颗粒，其可能从用于填充容器的硅酮管脱落，或者可能直接从输液器迁移到输液溶液中。静脉输液过程中塑料颗粒的迁移与婴儿肺动脉高压有关。其他颗粒污染物，如金属颗粒，可以在静脉输液过程中发现，例如，在完全胃肠外营养期间，早产儿体内检测到的铝颗粒导致死亡。事实上，许多常用的静脉注射溶液，尤其是肠外营养溶液，可能被微量铝污染，导致婴儿发生铝中毒的风险很高。痕量的铅和铬是其他形式的金属污染。

同时，颗粒的电荷可能也会影响患者的身体状况，目前很难医学界很难在粒子的电荷和临床影响之间摸索出出明确的联系，因为迄今为止尚未对患者进行任何相关研究。只有小部分人员研究了颗粒的电性质与其血液清除率和动物器官分布之间的关系。将聚苯乙烯胶乳注射到大鼠体内。这些颗粒的表面电荷通过大分子的吸附而改变，以获得带负电（如阿拉伯胶）和带正电（如明胶）的颗粒。研究表明，注射后15分钟，99%的注射颗粒从血液中清除并被肺部大量吸收，尤其是阳性胶体。从而导致肝脏摄取减少，随后在pi脏中积聚。肝脏主要吸收带负电的胶体。这项研究表明，颗粒的表面电荷在与网状内皮系统的相互作用方面起着主要作用。

颗粒的大小形状

颗粒大小和形状是需要考虑的两个因素，因为它们可能会影响颗粒在人体中的位置，以及由此产生的后果。大部分研究将球形粒子用作研究模型，但这些颗粒不能充分反映输注过程中颗粒污染的真实情况，事实上，大多数颗粒是纤维状的。有研究人员将平均直径在3至12µm之间的放射性标记球形颗粒注射到狗体内。结果表明，颗粒的分布取决于颗粒的大小，较大的颗粒从血流中快速清除（即12µm左右的球体），但保留在肺部，而较小的颗粒保留在肝脏和pi脏。另一项研究通过向动物体内注射球形颗粒，研究了颗粒大小、形状和性质对血液清除和器官定位的影响。科研人员使用了两种颗粒：小（1.27µm直径）和大（15.80µm）聚苯乙烯微球和纤维素颗粒（5至30µm）。通过兔耳静脉注射总共106个放射性标记颗粒。通过γ闪烁照相技术用于研究动态和静态模式下的颗粒分布。研究表明，小的微球在肺部循环，但被肝脏吸收，而大的颗粒则被截留在肺部。而纤维颗粒则被截留在肺部，但也被截留在其他器官中。肺血管被较大的纤维阻塞，导致几只兔子死亡。总之，用动物模型进行的临床数据表明，所有颗粒特征（大小、形状）都很重要，尤其是在评估静脉注射期间可能施用的总体颗粒物时。一些临床研究表明，由于肺部存在沉淀物，药物微粒也可能导致新生儿死亡。

总结

静脉输液是临床病房中的广泛治疗方式，当必须通过有限数量的静脉通道同时给药时，患者面临微粒污染和药物不相容的风险。因此，预防污染和药物不相容性对于向多药患者安全注射药物至关重要。这不仅需要临床药师的特别注意，也需要制药企业以及医疗器械生产企业对生产过程中对不溶性微粒的严格把控！

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