喷雾粒度——吸入制剂应用解决方案

药物颗粒粒度与吸入制剂

吸入制剂的药物颗粒粒度分布直接影响药物在呼吸道和肺部的沉积，所以吸入制剂的粒径分布与产品的有效性和安全性密切相关，是吸入制剂产品开发和质量控制的一项关键指标。

吸入给药是指药物经特殊给药装置递送进入呼吸道深处的肺部，发挥局部或全身ZL的给YF式。与传统口服或注射给YF式相比，肺部给药具有药物吸收迅速，无肝脏首过效应，生物利用度高，使用低剂量即可达到良好LX以及患者依从性好等独特优势，近年来已经成为ZL哮喘、支气管炎和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸系统疾病的shou选方法。根据制剂类型和给药装置，吸入制剂可以分为干粉吸入剂(Dry powder inhaler, DPI)、定量气雾剂(Pressurized metered dose inhaler, pMDI)和雾化吸入制剂(Nebulizer)。

吸入制剂的药物颗粒粒度分布直接影响药物在呼吸道和肺部的沉积，一般认为直径>10μm的微粒在口咽部沉积比例高，5~10μm的微粒主要沉降在上呼吸道，1~5μm的微粒主要沉积于下呼吸道和肺部，而<1μm的粒子容易被吸入肺部后又随气流呼出，所以吸入制剂的粒径分布与产品的有效性和安全性密切相关，是吸入制剂产品开发和质量控制的一项关键指标。

吸入制剂体外粒径分布的测定方法

药典推荐的吸入制剂体外粒径分布的测定方法有惯性撞击器法(Cascade impactor, CI)和激光衍射法(Laser Diffraction, LD)。

惯性撞击器法原理是基于不同粒径大小的颗粒惯性不同，该原理与粒子在体内的沉积模式具有相似性，能够对空气动力学直径在不同大小范围内的细颗粒药物准确定量，是评价吸入制剂的标准方法之一。但惯性撞击器法分析耗时久，操作繁琐，工作效率较低。

激光衍射法测粒径具有测量范围宽，测试速度快，重复性好，仪器勿需校准等优点，能够在真实条件下对高浓度气溶胶进行测量，实时记录飞行状态中的雾粒粒径，对喷雾雾化和分散动态过程中的粒径进行研究，是吸入制剂研究和生产过程中进行快速CF筛选和质量研究的理想工具。

中 国药典2020版 <0951 吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法>:“雾滴(粒)分布和微细粒子剂量是评价吸人制剂质量的重要参数。吸人制剂的雾滴(粒)大小，在生产过程中可以采用合适的显微镜法或光阻、光散射及光衍射法进行测定；但产品的雾滴(粒)分布，则应采用雾滴(粒)的空气动力学直径分布来表示。”

SPRAYTEC 测量吸入制剂及附件

SPRAYTEC 表征喷雾化器 / 喷雾罐等装置

应用案例一

SPRAYTEC 测量雾化吸入制剂

测量雾化吸入制剂时，Spraytec以超高频率连续采集信号，记录从雾化开始到给药结束这一周期内每个时间点的实时粒度分布，通过“历史回放”可以逐帧分析雾化过程中雾滴粒径随时间变化的动态过程，并报告全周期或任一时间段内累计通过的雾粒的粒度统计值，包括Dv10, Dv50, Dv90，粒径平均值和径距Span等特征值。

雾化粒径随时间变化的动态过程

特定时间段内雾滴粒径的平均值

应用案例二

SPRAYTEC 表征干粉吸入剂体外

粒径分布

DPI制剂中含药物细粉(粒径小于10μm)和载体乳糖(Dv50:70 – 80μm)，分别在30 L/min和60 L/min气流速度下测定原研药和仿制药的粒径分布来研究药物分散对气体流速(分散能量)的依赖性。如图1所示: ① 气体流速提高，两种制剂的粒径分布均变小，说明高流速下分散能量增强，药物分散得更好；② 低流速下测得的粒径分布结果之间变异程度较大，因为制剂中的药物/载体颗粒聚集体没有完全分散开；③ 两种不同气流速度条件下测得的原研药和仿制药的体外粒径分布结果较为一致。

图1

以上是将细粉药物颗粒和较粗的乳糖载体颗粒整体测量得到的结果，并不能完全反映药物粒子的分散状态。通过采用预分离器可以解决这一问题。以下实验是将NGI级联撞击器的预分离器置于Spraytec吸入单元管路之前，将粉雾中的载体大颗粒“拦截”后进行测试。在60L/min气流条件下，比较了原始测量和采用预分离器之后的测量结果，如图2所示：① 使用预分离器后，测得的粒径分布结果明显变小，说明预分离器已经去除了粉雾中大多数载体大颗粒；② 使用预分离器后，仿制药与原研药的粒径分布结果非常一致，与上一个实验的结论相符，所以这两种制剂在使用时具有相似的生物利用度。

图2

SPRAYTEC 喷雾粒度仪的性能优势：

  ·  测量范围 0.1 – 2000μm

  ·  ZD10kHz采样频率，以100微秒时间

  ·  间隔记录颗粒大小随时间变化的过程

  ·  自动快速对光

  ·  ZL高浓度分析技术，可接受最小透光率5%

  ·  灵活的触发选项，实现测量同步

  ·  定制光具座长度，工作距离灵活可调

  ·  FDA 21 CFR Part 11

激光衍射原理

在激光衍射测量中，激光束照射到分散的颗粒样品后即以不同角度散射，散射光的能量分布与颗粒的粒径大小相关：大颗粒以小角度散射，而小颗粒则以大角度散射。

通过测量散射光的能量分布，依据米氏光散射理论或弗朗霍夫近似理论，对形成散射图样的颗粒粒度进行计算。

激光衍射原理图

Spraytec激光衍射喷雾粒度仪

喷雾粒子通过激光光束时会发生散射，利用激光衍射原理Spraytec可提供：

1.以每100微秒时间为间隔记录某一时间点的实时喷雾粒径分布；

2.雾化周期内喷雾粒径随时间变化的历史曲线；

3.一段时间内累计通过的喷雾粒子的粒度分布统计值、粒径平均值和径距Span等特征值。

激光衍射喷雾粒度仪光路示意图

公司使命目标

Malvern Panalytical 的使命是通过对材料进行化学、物性和结构分析，打造出更胜一筹的客户导向型创新解决方案和服务，从而提GX率和产生可观的经济效益。通过利用包括人工智能和预测分析在内的最近技术发展，我们能够逐步实现这一目标。这将让各个行业和组织的科学家和工程师可解决一系列难题，如ZDCD地提高生产率、开发更高质量的产品，并缩短产品上市时间。

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