喷雾冷冻干燥法在口腔崩解片颗粒设计中的应用

口腔崩解片（ODT），一种新型口服制剂，通常用少量水或不用水直接在口腔中迅速崩解通过吞咽进入消化系统。

适用人群：

（1）老弱病残等吞咽口服制剂不方便的群体。

（2）需要快速吸收的急救型药品例如治疗心脏病、疼痛类药物和止咳类、止吐类、抗癫痫等药物。

（3）患有某些疾病的病人，例如食道癌患者（吞咽不便）。

（1）设计目的：在口腔崩解片较高速崩同时保证片剂强度。

（2）设计方法：将药物粒子或复合粒子微细化为单一尺寸的微米颗粒。

（3）常用技术：目前口腔崩解片用微粒子的开发中主要使用冷冻干燥法或喷雾干燥法、固态溶液技术等；口腔崩解片的制备主要采用铸片法、压片法。

（4）常用技术面临的问题：口腔崩解片由于崩解性和片剂强度有相反的特性，在保持速崩特点同时尽可能提高片剂强度。

（5）新型口腔崩解片剂颗粒的设计：通过设计多孔粒子并降低粒子密度来设计分散性更强的颗粒。通过喷雾冷冻干燥法（spray freeze-drying：SFD法）设计研究了球形多孔微粒，并将其应用于口腔崩解片剂中。相关研究人员已经建立一种SFD甘露醇颗粒作为载体，该颗粒帮助提高口腔崩解片药物递送、分散于患病部位、提高药物生物利用度。还需要保证SFD甘露醇颗粒用的片剂强度。在制造、运输、开封时，SFD颗粒制造的口腔崩解片不产生裂纹和缺口。

（1）压片强度与片剂拉伸强度的关系(a)，压片强度与片剂孔隙率的关系(b)。(a)图中与未处理得甘露醇粉末相比，SFD粒子即使在低压片压下也显示出较高拉伸强度。(b)图较大压片强度下SFD颗粒保持高孔隙率。由于SFD粒子是微细的结晶的集合体（见下节XRD表征），压缩时结晶间的接触点数比原末多得多，即使在残留空隙的状态下也形成了强韧的结构。另外，特殊的海绵状结构也影响塑性变形。

（2）在20MPa以下的低压片压力下，SFD甘露醇颗粒空隙率高，崩解性好（20秒以内），但拉伸强度小于目标值1.0MPa。同时在给予1.0MPa以上拉伸强度的50MPa高压片压力下，崩解时间为2分钟以上，不适合作为口腔崩解片。

（3）对从SFD甘露醇颗粒制备的片剂进行加湿处理，以兼顾片剂高强度和快速崩解性。

10MPa压片压力成形的片剂加湿处理其拉伸强度和空隙率发生变化。

30分钟的加湿处理后在保持高空隙率的状态下，拉伸强度的急剧上升。得到具有50%高空隙率、具有足够拉伸强度的片剂，达到了目标值1.0MPa以上。但是，由于加湿时间的延长，拉伸强度略有减少。

将标准品α型及β型甘露醇按照一定比例混合并压片得到的不同组成与各自峰面积的关系，得到的直线具有较好线性关系。加湿干燥片剂中X射线衍射峰在13.7度、14.5度的峰面积可对照这些标准曲线，定量片剂表面的不同晶型甘露醇。

（1）加湿0小时如图所示，在压片操作后确认了结晶形几乎没有变化。加湿前片剂中SFD α型甘露醇为83%，SFD β型甘露醇为6%，甘露醇的大部分结晶为亚稳定形。

（2）加湿操作α型逐渐减少，β型和无定形增加。加湿4小时后α型完全消失，达到平衡状态。在加湿24小时内结晶再次转移为稳定的构型。

上述结晶转变行为来源于片剂表面附近的甘露醇，在远离表面的内部，如Fig.5的电子显微镜照片所观察，推测有2-4小时左右的延迟。

片剂加湿时间与崩解时间的关系（a），加湿1小时之前的崩解快，加湿2小时之后的崩解时间较长。不同加湿时间的片剂吸水量随时间的变化（b），加湿1小时之前，片剂吸水后立刻崩解，另外加湿2小时以后，中心部留有未崩解部分，出现崩解呈现侵蚀型的崩解行为。吸水行为在加湿1小时以内和加湿2小时以后也有很大差异。2小时以后，药片间的初期吸水速度变慢，推测这与崩解时间的变慢有关。通过加湿处理，以2小时为界，药片的结构发生了变化。虽然崩解时间变慢了，但无论哪种药片几乎都达到了目标值30秒以内的崩解速度。

加湿处理的片剂结构变化如Fig.11所示。加湿30分钟时表面固结，但内部保持了初期的高空隙率，因此保持了快速崩解特性，片剂拉伸强度上升。加湿2小时后向药片内部固结，药片整体粒子间的结合增强，崩解时间增加。进一步延长加湿时间，24小时后内部存在的粒子结晶生长，细孔扩大，药片拉伸强度略有下降。

多孔SFD甘露醇颗粒制备片剂并进行加湿处理，在保持高空隙率的情况下，可保持无裂纹、缺口的片剂。SFD粒子由亚稳定的α型结晶构成，通过加湿向β型结晶转移。这种从α型到β型的甘露醇结晶转移，以及伴随的结构变化对片剂物性产生了影响。综上所述，可以用作开发高片剂强度和口腔内速崩性的ODT赋形剂。