喷雾冷冻干燥法在粉体吸入剂颗粒设计中的应用

粉体吸入剂（Dry Powder Inhaler），是将微粉化药物与载体组成的粉体储存于胶囊或泡囊中，经给药装置随着患者吸气实现药物在呼吸系统沉积（主要在肺部）进而发挥药物治疗作用。粉体吸入制剂对COPD（慢性阻塞性肺病）等呼吸系统疾病及时疗效起重要作用。吸入药物后，药物成分及时、直接到达病灶，具有靶向治疗特点。

（1）设计目的：提高药物吸入的传递性。

（2）设计方法：将药物粒子或复合粒子微细化为单一尺寸的微米颗粒。

（3）常用技术：目前吸入用微粒子的开发中主要使用研磨法或喷雾干燥法、超临界流体法等。

（4）常用技术面临的问题：微粉化的颗粒由于较高表面自由能会发生凝聚，为了解决微药物粒子聚集而得不到充分分散的问题，采取了将药物附着在乳糖等载体粒子表面的方法。但是随着药物粒子的细微化，粒子间的凝集及在吸入器中的附着不能完全避免，还是不能满足药物传递要求。

（5）新型干粉吸入颗粒的设计：通过设计多孔粒子并降低粒子密度来设计满足空气动力学性质的干粉吸入剂。通过喷雾冷冻干燥法（spray freeze-drying：SFD法）设计研究了球形多孔微粒，并将其应用于粉体吸入制剂中。相关研究人员已经建立一种准确测量轻质微粒的颗粒密度的方法，并制备了不同密度的颗粒，设计的颗粒密度指南帮助提高干粉吸入剂的递送。

（1）微米级颗粒密度测定意义：干粉吸入剂颗粒密度对于粉体空气动力学粒径等气溶胶流体性质有重要影响。影响着粉体在吸入器中残留量及在呼吸系统有效沉降率。

（2）微米级颗粒密度测定方法：经肺吸入的粉末是几微米级的小颗粒，难以准确测量其颗粒密度。在许多报告中都近似地使用了将微粉末填入容器时的抽头密度。

（3）不足：因为测量包含了颗粒间空隙体积作为了部分粒子体积，所以颗粒密度测量值偏小相对于实际值。这个现象在SFD粒子颗粒密度测量上表现的尤为明显。由于SFD粒子多孔性不能忽略粒子内的空隙体积，新的测量方法尤为重要。

SEM结合图像分析系统测量了500个左右的SFD粒子投影圆等值直径，得到了以体积为基准的粒径累积分布图。从粒径累积曲线读取累积为50%时粒子直径，并将其设为几何平均直径（geoD50）。另外，根据式（2）计算了空气动力学平均直径理论值（MIMADT，theoretical），式2表示SFD粒子在飞散时的几何粒子直径、密度与空气动力学粒子直径的关系。

1：将样品水溶液在液氮中进行喷雾。

2：瞬间冻结微液滴。

3：冷冻干燥后获得微粒子。

通过步骤1~3获取的粒子外观上为细小的颗粒形粒子同时也具有海绵状的多孔结构。