【CEM】快速两步微波辅助合成乙酰氨基酚
2024-08-155601
引言
Introduction
几乎每一种化学合成过程都能从微波加热中受益，其优势包括缩短反应时间、减少废物产生和提升产品纯度。在小分子合成领域，微波辐射技术取得了显著的成就；无论是重排反应还是过渡金属催化，微波都证明了自己是一种高效且有效的合成工具。进行氢化、羰基化等需要气态反应物的转变虽然可行，但这依赖于通常过量的试剂来现场生成气体，这种做法降低了原子利用率，使产品纯化过程变得复杂，并且会导致容器内压力迅速上升。然而，Discover SP? 微波的气体添加套件（图1）使得能够安全、简便且直接地使用气态试剂进行微波辐照。
图1：配备气体添加套件的CEM Discover SP微波反应器
为了展现微波辅助合成中添加气态试剂的简便性，研究人员开发了一种以4-硝基苯酚为原料，通过两个步骤合成常见止痛药乙酰氨基酚的方法（图2）。利用气体添加套件，完成了4-硝基苯酚的氢化反应，随后通过对所得4-氨基苯酚进行乙酰化，成功制备了乙酰氨基酚。
图2：从4-硝基苯酚合成乙酰氨基酚的过程
02
材料和方法
Materials and Methods
试剂
实验所需的醋酸酐、乙酸乙酯、己烷、4-硝基苯酚以及碳载钯(10 wt. %)均购自西格玛奥德里奇公司（美国密苏里州圣路易斯市）。
实验步骤
首先，在一个经过烘箱干燥（180 °C）的10毫升反应容器中，配备搅拌磁子，依次加入4-硝基苯酚（140毫克，相当于1.0毫摩尔，1.0当量）、碳载钯(10 wt. %，10毫克，相当于0.01毫摩尔，1.0 mol %)和乙酸乙酯（2.0毫升）。紧接着，将该容器置于Discover SP微波反应器的腔体内，并安装气体添加套件的衰减器盖组件。容器经过三次H2（5 bar）吹扫后，加压至5 bar，在150瓦特的功率下加热至80 °C。十分钟之后，再次向容器内充入H2（5 bar），并在80 °C下继续加热十分钟。待反应液冷却至室温后，将其转移到一个新的10毫升反应容器中，此容器同样配备了搅拌磁子，并用乙酸乙酯（1.0毫升）洗涤原容器。
转移完毕后，向新容器中加入醋酸酐（0.19毫升，相当于2.0毫摩尔，2.0当量），并使用聚四氟乙烯衬里的硅胶帽将容器密封。然后将该容器再次放入Discover SP微波反应器的腔体中，在100瓦特的功率下将反应液加热至60 °C，并持续5分钟。待反应液冷却至室温后，直接将其加载到硅胶柱上，使用乙酸乙酯与己烷（2:1）的混合溶剂进行洗脱，最后通过旋转蒸发进行浓缩。
03
结果
Results
通过这种合成方法，我们成功获得了白色固体状的乙酰氨基酚，产率达到了63%（95毫克，0.63毫摩尔）。
04
结论
Conclusion
利用配备了气体添加套件的 Discover SP 微波反应器，我们顺利地通过氢化/乙酰化两步合成法制备了乙酰氨基酚。首先，在微波辅助下，通过加入 H2 气体进行了钯催化的4-硝基苯酚还原反应，得到了4-氨基苯酚。随后，使用醋酸酐对所得到的自由胺实施了乙酰化，并在微波辐照条件下生成了乙酰氨基酚。经过一个简单的提纯步骤后，我们以 63% 的产率将其分离出来。从4-硝基苯酚的初次氢化到乙酰氨基酚的最终提纯，整个合成过程仅用了不到90分钟就完成了，相比传统的硝基芳烃氢化反应，节省了70%的时间。此外，配备了气体添加套件的 Discover SP 为用户提供了一种安全简便的气态试剂添加手段，避免了与传统合成方法关联的潜在危险，如使用 H2 球等，同时也证明了这是一种快速、高效、安全的化学合成实用工具。
引用
(1) Hayes, B. L. Aldrichimica ACTA 2004, 37, 66–76.
(2) Lahred, M.; Moberg, C.; Hallberg, A. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 717–727.
(3) Vanier, G. Synlett 2007, 1, 0131–0135.
(4) Menard, D.; Niculescu-Duvaz, I.; Dijkstra, H. P.; Niculescu Duvaz, D.; Suijkerbuijk, B. M. J. M.; Zambon, A. Nourry, A.; Roman, E.; Davies, L.; Manne, H. A.; Friedlos, F.; Kirk, R.; Whittaker, S.; Gill, A.; Taylor, R. D.; Marais, R.; Springer, C. J. J. Med. Chem. 2009, 52, 3881–3891.
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