Cell Discovery：复旦大学黄志力/丁凤菲/曲卫敏团队发现终止REM睡眠新核团

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文献精读第39期

连续的周期性的节律对于睡眠生理至关重要。对于健康人群来讲，每夜的睡眠包含4~5个周期性的非快眼动睡眠（NREM）和快眼动睡眠（REM）两个时相的交替循环。与NREM的深睡状态不同，REM是一种活跃的睡眠状态。REM与大脑发育和记忆有关，其失调会导致多种睡眠障碍，如嗜睡症。尽管现有的研究已经确定了一些与REM活动调节相关的脑区，包括背外侧被盖核（sublaterodorsal nucleus, SLD）、延髓腹侧、外侧下丘脑（lateral hypothalamus, LH）等。然而，到目前为止，我们对于REM的终止以及相关病理性睡眠的神经机制仍然无法确定。

2022年10月25日，复旦大学基础医学院药理学系黄志力教授团队在Cell Discovery杂志上发表题为“A cluster of mesopontine GABAergic neurons suppresses REM sleep and curbs cataplexy”的研究成果，在该研究中，作者发现位于脑干深部中脑核团背侧部（dorsal part of the deep mesencephalic nucleus, dDpMe）的GABA能神经元能够高效终止REM睡眠，防止REM睡眠过长，并且能够降低发作性睡病猝倒的发生，为嗜睡症的治疗提供了一个极具前景的治疗靶点。该文章中，复旦大学基础医学院药理系黄志力教授、丁凤菲青年研究员、曲卫敏教授为论文的共同通讯作者，团队成员陈泽卡、董辉、刘成伟为论文的共同第一作者。

已有的研究证实，dDpMe损伤会持续增加REM，dDpMe中的GABA能神经元投射到SLD（REM睡眠的关键中/枢），并且在剥夺REM时被激活。在人类中，dDpMe相关的脑桥损伤会造成过度的REM并引发猝倒和视觉幻觉。然而，对于dDpMe中的GABA能神经元如何调节REM-NREM的转换并在REM相关疾病中发挥作用的机制，目前的研究尚未有报道。

在该研究中，作者首先利用光纤记录和在体多通道记录技术，对dDpMe中的GABA能神经元在REM中的自发活动进行了分析。这些抑/制性神经元在清醒或NREM时表现活跃，而在REM时则最不活跃，并且在睡眠状态转换时其活动信号也发生改变。按这些神经元的放电特征，作者将其分为1型和2型两类，其中1型神经元在REM中放电活性最低。这些结果表明，dDpMe中的GABA能神经元参与了REM以及睡眠时相转换的调节。

图1.dDpMe中的GABA能神经元在不同睡眠时相中的活性

随后，作者利用光遗传学和RNA干扰等手段揭示了dDpMe中的GABA能神经元在REM终止和睡眠连续性中的关键作用。dDpMe中的GABA能神经元通过对SLD和LH的神经投射来抑制REM，促进NREM。并且，下游SLD中的谷氨酸能神经元对于dDpMe中的GABA能神经元终止REM至关重要。

图2.dDpMe中的GABA能神经元对REM终止和REM-NREM切换至关重要

临床上发作性睡病患者，在发生猝倒时，常伴有脑电信号theta波升高、肌张力消失等REM样睡眠表型。因此，作者进一步探讨了dDpMe中的GABA能神经元在猝倒治疗中的应用。在下丘脑食欲素能神经元特异性损毁的小鼠猝倒模型中，特异性激活dDpMe中的GABA能神经元可有效阻止小鼠猝倒发作。这一结果证实，dDpMe中的GABA能神经元在抑制猝倒发作中发挥了重要作用，同时也进一步诠释了发作性睡病的病理生理机制。

图3.激活dDpMe中的GABA能神经元可以抑制小鼠的猝倒发作

综上，该研究发现dDpMe中的GABA能神经元的神经活动与大脑状态密切相关，其主要通过dDpMeGABA-SLD/LH神经环路在REM终止和REM-NREM转换中发挥关键作用。此外，作者还发现这些神经元是猝倒治疗的一个重要靶点，这将为未来嗜睡症的治疗提供理论依据。

研究方法亮点

这项工作揭示了dDpMe中GABA能神经元REM终止和睡眠转换中的重要作用。研究用到了脑立体定位注射、光纤记录、光遗传学、电生理记录以及免疫组化等实验技术。瑞沃德深耕生命科学研究领域20年，一直致力于为客户提供可信赖的解决方案和服务。在该研究中，研究人员采用了瑞沃德的脑立体定位注射系统，为实验的顺利开展提供了支持。此外，瑞沃德还可提供的该研究所涉及的光纤记录、光遗传学、电生理记录以及免疫组化等实验的完整解决方案。截至目前，瑞沃德产品及服务覆盖海内外100多个国家和地区，客户涵盖全/球700+医院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全/球科研人员发表SCI文章14500+，获得行业广泛认可。

论文原文链接：https://doi.org/10.1038/s41421-022-00456-5