杀虫剂可增强了钠通道对人Nav1.9、Nav1.8和

文摘:

拟除虫菊酯类杀虫剂*主要针对电压门控钠通道(Navs)。杀虫剂通过减缓Navs的快速失活和失活来延长Navs的开放时间。拟除虫菊酯被认为对人类是安全的，然而，它们也与海湾战争综合征有关，这是一种神经性疼痛，在接触某些化学物质后可能发展。遗传性神经性疼痛与navv亚型Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9的突变有关。在这里，我们使用全细胞膜片钳电生理学方法检测了杀虫剂对HEK293T和ND7/23细胞中异源表达的人类亚型Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9_C4(包含大鼠Nav1.4 c端嵌合)的影响。对于所有三种Nav亚型，我们观察到持续电流和尾电流增加，这是杀虫剂修饰Nav通道的典型现象。最令人惊讶的发现是杀虫剂在所有三种Nav亚型中诱导的缓慢失活增强。增强的缓慢失活与拟除虫菊酯类杀虫剂引起的长时间开放相反，以前没有对杀虫剂或任何其他拟除虫菊酯类杀虫剂的描述。此外，我们发现杀虫剂改性通道的比例随使用的增加而增加。然而，对于Nav1.8，只有当保持电势增加到−90 mV时，使用依赖的增强才发生，在这个电势下，尾部电流衰减更慢。这表明依赖于使用的修改是由于尾部电流的积累。总之，我们的发现支持一种新的机制，杀虫剂增强电压门控钠通道的缓慢失活，这可能取决于细胞静息膜电位，降低神经元兴奋性，并抵消众所周知的拟除虫菊酯对通道激活的作用。