光催化手性合成，釜式和连续流究竟哪个好？

研究背景：

       可见光催化具有绿色、低碳、可持续的特点，是21世纪非常具有挑战和应用前景的发展方向之一，但常规的釜式工艺由于反应容器体积和反应介质的影响，极大地限制了其工业化应用。

       微反应器技术因其优异的传质和传热效率，持液体积小，安全性高等优势，使得这种新型技术的应用越来越广泛。将光催化和微反应器技术结合起来，从而获得一种可持续化，易工业化放大的新型光化学合成技术。

       α-官能化的β酮酸酯是一类非常重要的分子结构单元,尤其是手性α-位羟基化的β-酮酸酯类结构广泛存在于具有生物活性的天然化合物、药物中间体中。

       尽管诸多文献报道了用于合成此类化合物的多种策略，但是Z直接的制备方法是采用不对称催化β-酮酸酯的羟基化。目前已有文献报道的方法普遍存在一些阻碍其广泛应用的问题，主要是催化剂活性低、选择性不高、实验条件苛刻、不适于放大反应。

工艺研究：

       大连理工大学化工学院精细化工国家ZD实验室的研究团队 ，选取了1-茚酮-2-甲酸金刚酯类衍生物（β酮酸酯类）作为底物，通过Corning AFR光化学反应器进行了可见光催化氧化的相关研究，同时也与传统的釜式工艺进行了对比。

       为了使得对比的效果更明显，更有说服力，作者首先进行了釜式条件下的的工艺筛选，如图1所示：

图1. 釜式条件下的的工艺筛选

       可以看到，当使用催化体系PTC-6+Ps时，釜式条件，常温下，红光照射反应30分钟，转化率为97%，ee%值为80%；延长反应时间至8小时，可得Z优结果，转化率97%，ee%值可得90%。

       在确定了Z优反应条件后，作者又在该釜式工艺下进行了底物的拓展研究，结果如图2所示。

图2. 釜式工艺下底物的拓展研究

       当底物（1a，1c，1d）苯环上为吸电子基团（Cl，Br，F）时，ee%值（84-90%）均比较优异；当底物（1e，1f，1g）苯环上有供电子基团（CH₃，OCH₃）时，ee%值（78-80%）均降低。此外，空间位阻（1h，1i）的增大也会降低产物的ee%值（77%）。

       在确定了溶剂，催化剂，光敏剂体系等条件后，作者将其在Corning AFR的光化学反应器（图3上部分：流程图）上进行了对比试验。

图3. Corning AFR的光化学反应器初步对比实验

       将底物，催化剂，光敏剂溶于甲苯中配制成有机相；将磷酸氢二钾溶于水中配制成水相；所得有机相和水相通过进料泵进入反应器；氧气则通过钢瓶和质量流量控制器进入反应器。同时对反应参数也进行了筛选。

图4. 连续流工艺优化

       结果如图4所示，有机相流速1.5ml/min，水相流速1.5ml/min，氧气流速10ml/min，背压3bar，在0℃下，白光照射54秒，即可获得97%的转化率，且ee%值可达85%。

       可以看出，使用Corning AFR光学反应器，将反应时间从斧式工艺下的8小时缩短至仅需54秒。这是基于反应器优越的传质，传热效率以及优异的光利用率，能大大强化反应速率。

       此外，作者也在Corning AFR上对反应底物进行了拓展，结果如图3所示，可以看到相比于釜式工艺，在大大缩短反应时间（54秒 vs 8小时）的前提下，依然获得了基本等同的反应效果。这也是归功于AFR优异的传质传热。

实验总结：

       总体来讲，Corning AFR光化学反应器相比于传统的釜式反应器，能大大强化反应，加快反应速度，极大地缩短了反应时间。

       此外连续流反应与间歇反应模式相比具有光照均匀，可连续化等优势，尤其适合可见光催化放大反应，有效解决间歇模式下光催化放大反应透光度降低和不均匀的问题。

参考文献：

Org. Biomol. Chem., 2019, DOI: 10.1039 /C9OB01379B.