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洁净区域直排风臭氧消毒怎么控制浓度

兰12345677 2017-04-10
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气度决定高度8
洁净区臭氧灭菌验证及方案

一、简述
臭氧有很高的能量,很不稳定,在常温,常压下,臭氧结构易变,很快自行分解为氧和单个氧原子。后者具有极强的氧化作用,臭氧的半衰期为22~25min。生成臭氧的原料主要是空气和电能。臭氧杀菌机制:(1)作用于细胞膜,导致细胞膜的通透性增加,细胞内物质外流,使细胞失去活动;(2)使细胞活动必需的酶失去活性;(3)破坏细胞内的遗传物质或使其失去功能。臭氧杀灭病毒是通过直接破坏核糖核酸或脱氧核酸完成的。而杀灭细菌、霉菌类微生物则是臭氧首先作用与细胞膜,使细胞膜的构成收到损伤,导致新陈代谢障碍并YZ其生长,臭氧继续渗透破坏膜内组织,直到死亡。不同洁净室可根据其体积,选用适当的臭氧发生器,将主机设置在 HVAC系统的送、回风主管道中或净化空调箱的中效过滤器后端的合适位置,电源控制系统置于机房内。消毒时,关闭新风进口(或关闭约90%的新风进口阀门)和回风对外排放阀门,是整个被消毒的洁净室空气通过净化系统风道形成内循环状态。每天开机1~1.5h进行空气灭菌;替代化学药剂熏蒸消毒及设备表面灭菌需开机2~2.5h。10万级别的洁净区,臭氧投加浓度为10MG/M3。臭氧衰减率为0.375。按空间的大小投加量计算:臭氧发生器产量=体积*10/0.375按这计算出来的臭氧发生器产量,基本的能达到10万级别洁净区的洁净标准。
二、目的
制剂的生产过程主要在洁净区完成,洁净区用臭氧灭菌的效果直接影响到产品的质量,为确认臭氧灭菌的可靠性,用臭氧灭菌取代甲醛熏蒸灭菌,减少对员工身体健康的损害,特制订本验证方案进行验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行,若因特殊原因确需变更时,应填写验证方案变更申请及批准书,报验证小组批准。
三、工艺原理图
将臭氧气体引到送风主管道中,利用HVAC系统中净化风机产生的压力风源,扩散至所控制的整个洁净区域。

四、验证计划
(1)、洁净区空气消毒方法原理:
1.1 是采用臭氧发生器产生臭氧后,通过 HVAC 系统机组的正压送风段和送风管送入洁净区,再通过回风管回到机组,组成一个闭合的空气循环系统,控制消毒过程中的循环时间或密闭时间,从而使一定浓度的臭氧气体在规定的时间内,杀灭洁净区内的微生物。
1.2 为了保证消毒效果,应确保空气消毒时,HVAC 系统运行或消毒剂气体循环时,外界新鲜空气不得进入 HVAC 系统内,以防止消毒剂气体浓度下降,达不到规定的消毒浓度。
(2)、空气灭菌机理及特点:
2.1 臭氧灭菌机理及特点:
2.1.1 臭氧在常温、常压下分子结构不稳定,很快自行分解成氧和单个氧原子,后者具有很强的活性,对细菌有极强的氧化作用,可氧化分解细菌内部氧化葡萄所必需的酶,从而破坏其细胞膜,将它杀死。多余的氧原子则会自行重新结合成为普遍氧分子,不存在任何有害残留物,故称无污染消毒剂;
2.1.2 臭氧是一种广谱杀菌剂,可杀灭细菌繁殖体和芽孢、病毒、真菌等,并可破坏肉毒杆菌毒素。但其具有腐蚀性,臭氧为强氧化剂,可损坏多种物品,浓度越高对物品损害越重,故在利用臭氧消毒时,应对洁净区内容易被氧化或加速老化的物品(如塑料、橡胶)、产品等进行防护。
2.1.3 臭氧熏蒸消毒时,相对湿度高则效果好,低则效果差,对干燥菌体几乎无杀菌作用。
2.1.4 空气中臭氧浓度达0.01-0.02mg/L 时即可嗅知,浓度达到 1mg/L 时,可引起呼吸加速、变、胸闷等症状,在2.5-5mg/L 时,可引起脉搏加速,疲倦、头痛,停留1小时可发生肺气肿,以至死亡,故臭氧消毒时,严禁洁净区内具有人员在操作。
2.1.5 臭氧稳定性极差,常温下即可自行分解为氧,臭氧发生器停止发生后,HVAC 系统继续运行通风30-60分钟,使臭氧完全分解后,人员才可进入洁净区进行操作。
2.1.6《消毒技术规范》中规定,对空气中浮游菌,臭氧灭菌浓度为 2-4PPM,对物体表面的沉降菌,臭氧的灭菌浓度为 10-15PPM,臭氧 1H 的的衰退率约为 62.25%。应根据等消毒的空间体积(V)、要求杀灭微生物的浓度(C)和臭氧 1H 的的衰退率确定臭氧发生器的发生量。公式为:W(臭氧发生量)=(CV)/(1-62.25%)mg/h。
(3)、消毒频率:
3.1 10万级洁净区内的空气消毒,必须在下列情况下进行:
3.1.1 每天消毒:洁净室和 HVAC 系统日常消毒只采用臭氧消毒进行,目的是消灭空气中的浮游菌;
3.1.2 每月定期消毒:洁净室和 HVAC 系统每月消毒采用甲醛和臭氧交替使用,防止产生耐药菌株,目的是消灭环境中浮游菌和沉降菌;
3.1.3 环境监控:当洁净区内环境微生物检测结果超标时,按每月定期消毒执行;
3.1.4 停产:洁净区内停产一周以上,生产前按每月定期消毒一次。
(4)、消毒设备及消毒剂:
4.1 酒精灯,36%的甲醛溶液;
4.2 臭氧发生器、臭氧;
(5)、消毒方法:
5.1 消毒前准备工作:
5.1.1 洁净室内应进行了全面的卫生清洁工作,包括厂房、设备、容器、清洁工具等;
5.1.2 洁净室内应无中间体、半成品、原辅料的暴露存放及无操作人员;
5.1.3 用洁净抹布醮纯化水擦拭设备、墙壁的外表面,用洁净拖把醮饮用水擦抹地面,保持洁净区湿润;
5.1.4 关闭车间内所有强排风口,打开洁净区内传递窗内侧门;
5.1.5 关闭 HVAC 系统的新风口阀和全开总回风阀门。
5.1.6 臭氧和甲醛消毒前的准备工作相同,但利用甲醛时,应对与产品直接接触的设备、容器等内表面进行防护,以防止甲醛集合附着在其表面,而臭氧可不必考虑。
5.2 臭氧消毒方法:
5.2.1 HVAC 系统正常运行后,接通臭氧发生器电源,电源指示灯亮,电压表显示电压为220V;
5.3.1 将臭氧发生器按纽旋至“手动”位时,启动臭氧发生器(A、B)消毒按纽,电流表显示工作电流 3.6A,同时指示灯亮,臭氧发生器开始工作,记录开始消毒时间;
5.3.2 消毒时间:臭氧每天消毒时间为 1-1.5 小时(消灭空气中的浮游菌),每月定期消毒时间为 2-2.5 小时(消灭环境中浮游菌和沉降菌)。
5.3.3 日常消毒或每月定期消毒在规定消毒时间结束后,关闭臭氧发生器启动按纽,关闭总电源,臭氧发生器停止工作。
5.3.4 臭氧消毒结束后,洁净区内需人员进行操作时,HVAC 系统应继续运行 30min,再打开工艺排风机和新风阀补充新风,机组继续运行 30min 后,使洁净区内臭氧完全分解后,人员方可进入洁净区。
5.3.5 臭氧消毒结束后,洁净区内如不需人员进行操作(如当天生产结束后消毒),可直接关闭 HVAC 系统风机,第二天 HVAC 系统运行达到自净时间(40min)后,人员可直接进入洁净区操作。
五、验证方案
5.1 日常臭氧灭菌
5.1.1灭菌周期:3天。
5.1.2 灭菌时间
5.1.2.1 1小时
5.1.2.2 1.5小时
5.1.2.3 2小时
5.1.3 灭菌后检测(每个时间连续做三个周期的检测)
5.1.3.1 检查指标
5.1.3.1.1 检测沉降菌
5.1.3.1.2生物指示剂进行细菌挑战性试验,生物指示剂菌种选用枯草芽孢杆菌,在使用测定前要测定其初期菌数,应不少于10个。在消毒灭菌前,将装有生物指示剂表面皿置于被测房间内的ZY地面,灭菌前打开表皿,灭菌结束后,回收生物指示剂放入硫乙醇酸盐液体培养基中,在37℃下培养3天。
5.1.3.2 认可标准:
5.1.3.2.1 沉降菌:100级,沉降菌≤1个/皿、1万级,沉降菌≤3个/皿、10万级,沉降菌≤10个/皿
5.1.3.2.2 生物指示剂:应无菌生长
5.1.4 沉降菌、生物指示剂检测记录见验证实施报告
5.2 大消毒
5.2.1灭菌周期:半个月。
5.2.2 灭菌时间
5.2.2.1 2小时
5.2.2.2 2.5小时
5.2.2.3 3小时
5.2.3 灭菌后检测(每个时间连续做三个周期的检测)
5.2.3.1 检查指标
5.2.3.1.1 检测沉降菌
5.2.3.1.2生物指示剂进行细菌挑战性试验
生物指示剂菌种选用枯草芽孢杆菌,在使用测定前要测定其初期菌数,应不少于10个。在消毒灭菌前,将装有生物指示剂表面皿置于被测房间内的ZY地面,灭菌前打开表皿,灭菌结束后,回收生物指示剂放入硫乙醇酸盐液体培养基中,在37℃下培养3天
5.2.3.2 认可标准:
5.2.3.2.1 沉降菌:100级,沉降菌≤1个/皿、1万级,沉降菌≤3个/皿、10万级,沉降菌≤10个/皿
5.2.3.2.2 生物指示剂:应无菌生长
5.2.4 沉降菌、生物指示剂检测记录见验证实施报告
5.3 拟订再验证方案周期:
当灭菌时间、灭菌设备发生变化,或是沉降菌定期监控的数据有负面趋势的情况下,应按照前期验证采用的方法对臭氧灭菌进行再验证,或根据实际情况修补验证方案后进行再验证,以确认灭菌效果。
5.4 验证结果总评定:
5.4.1 质保部负责收集各项验证,试验结果报验证小组。验证小组负责对验证结果进行评审,做出验证结论,发放证书,并对验证结果进行评审填入“验证结果完整性总评价记录表” ,其内容包括:
5.4.1.1 验证结果是否有遗漏?
5.4.1.2 验证实施过程中对验证方案有改,修改原因、依据、是否经过批准?
5.4.1.3 验证记录是否完整?
5.4.1.4 试验验证结果是否符合标准要求?偏差及对偏差的说明是否合理?是否需要进一步补充试验?
5.4.1.5 偏差及对偏差的说明是否合理?是否需要进一步补充试验?
5.4.2 验证结果总评价与会签:
5.4.2.1总评价:
5.4.2.2会签
6验证方案评价及Z终批准:
6.1验证方案评价:
6.2验证方案Z终批准:
六、验证原始记录
沉降菌检测记录(日常灭菌)
灭菌日期 灭菌时间 沉降菌 检测日期 检测人
2010-10-14 1小时

1.5小时

2小时 15 2010-10-14 邓XX
2010-10-15 10 2010-10-15 梁XX
2010-10-16 8 2010-10-16 林XX

综合评价

该灭菌基本符合要求

确 认
QA:罗XX

日期:2010-10-17 验证小组:杨XX

日期:2010-10-17

沉降菌检测记录(大消毒)
灭菌日期 灭菌时间 沉降菌 检测日期 检测人
2010-10-18 2小时

2.5小时

3小时 8 2010-10-18 杨XX
2010-10-19 5 2010-10-19 张XX
2010-10-20 3 2010-10-20 张XX

综合评价

该灭菌基本上符合10000级的要求

确 认
QA:朱XX

日期:2010-10-21 验证小组:诸XX

日期:2010-10-21

生物指示剂检测记录(大消毒)
灭菌日期 菌落数 检测日期 检测人
2010-10-22
5 2010-10-22
邓XX
2010-10-23
4 2010-10-23
梁XX
2010-10-24
3 2010-10-24
林XX
综合评价
该灭菌基本符合要求

确 认
QC:罗XX

日期:2010-10-25 验证小组:杨XX

日期:2010-10-25
验证报告

项 目 结果分析与评价 结 论
沉降菌检查 将安装在风机送风口的臭氧发生器打开,分别以30min、45min、60min、90min灭菌后取样,其沉降菌均符合GMP要求。
合 格

整体评价 根据验证试验,我公司输液车间决定采用抽样灭菌30 min消毒,消毒效果经验证达到预期标准。
报告审核人: 林XX 日期:2010-11-4

验证总结
臭氧灭菌早被科学家研究,国家有关行业做过肯定和推荐应用,但臭氧灭菌在药品生产环境中的应用才是近几年逐渐被广泛使用。
臭氧消毒的特点
臭氧消毒灭菌方法与常规消毒灭菌方法相比具有以下特点:
(1)GX性:臭氧消毒不需要其他任何辅助材料和添加剂。消毒进行时臭氧发生装置产生一定量的臭氧,在相对密封的环境下,扩散均匀,包容性、通透性好,克服了紫外线杀菌存在的消毒死角的问题,达到全方位、快速、GX的消毒杀菌目的。另外,由于它的灭菌广谱,既可以杀灭细菌繁殖体、芽胞、病毒、真菌和原虫孢体等多种微生物,还可以破坏肉毒杆菌和毒素及立克次氏体等,同时还具有很强的除霉、腥、臭等异味的功能。
(2)高洁性:臭臭氧在环境中可自然分解为氧,这是臭氧作为消毒灭菌剂的独特优点。臭氧利用空气中的氧气产生的,消毒氧化过程中,多余的氧原子在30分钟后又结合成为分子氧,不存在任何残留物质,解决了消毒剂消毒时,残留物的二次污染问题,同时省去了消毒结束后的再次清洁。
(3)方便性:臭氧杀菌设备一般安装在室内或ZY空调系统、空气净化系统中,或者是灭菌设备中。可根据灭菌所需浓度及时间,自动设置臭氧灭菌设备的定时控制,操作使用方便。而甲醛、环氧乙酸熏蒸消毒时间长,而臭氧消毒可以天天定时开启使用。
(4)经济性:通过臭氧消毒灭菌在诸多制药行业GMP中的应用,以及YL卫生单位的使用及运行比较,臭氧消毒方法与其他方法相比具有很大的经济效益和社会效益。
经过实践应用和总结臭氧在制药行业应用广泛的有以下几个方面:
1、洁净区的消毒灭菌
我国卫生部颁布的“毒技术规范”,对臭氧的杀菌作用,使用范围及使用方法都有明确的规定。肯定了臭氧是一种广谱杀菌剂,可杀灭细菌繁殖体和芽胞、病毒、真菌等,可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧的杀菌速度较氯快。
在制药厂洁净区面积较大,几乎都有ZY空调净化系统完成对各洁净区的净化消毒。传统的消毒方法是用甲醛熏蒸,如上所说,甲醛熏蒸的弊病不少。用臭氧灭菌来代替是Z简便易行的好方法。其方法极为简单,根据洁净厂房空间的大小取选标准定型的臭氧发生器。然后将臭氧发生器直接放到空调净化系统的风道中,称为内置式臭氧发生器。臭氧随着风道的气流送入各洁净区,对洁净区进行空间消毒灭菌,剩余臭氧吸入风口,由ZY空调带走。也可以将臭氧发生器放置在空调机组中,将臭氧打入ZY空调的风道中,然后被送到各洁净室,称为外置式臭氧发生器。外置式臭氧发生器安装检修方便,但制造成本要高一点。两种方法消毒效果是一样的。按照卫生部消毒规范,对空气消毒的臭氧浓度是5ppm,但事实上洁净区消毒不仅是对空气的消毒,实际上还包括了设备、器具等物体表面的消毒,所以一般设计浓度为10ppm,相当于每立方米空气中臭氧含量20毫克。每天上班前开机两小时,上班时关机,就可以保证一天内洁净区的浮游菌和沉降菌达到GMP的要求。
2、空间的消毒
对于有些制药生产工序当没有ZY空调或者不需设ZY空调,但房间内需要单独灭菌处理。方法是根据房间空间大小选取一定浓度的臭氧发生器,直接安装在房间内。根据需要设定消毒时间,消毒结束便自动关机,所以使用非常方便。
对于有洁净度要求的房间,机内装有过滤器,使臭氧发生器具有自洁功能,以达到消毒和洁净的目的。
总之,臭氧消毒到目前已在全国制药行业被广泛应用。臭氧发生器无论从产品到应用技术方面均得到了很大的提高和发展。在选用时着重要考虑自己的实际情况和适合特点,同时也要考虑其半衰性和衰退性以及投入与经济效益的关系。以便臭氧在药品行业得到更好的应用。
以上,仅从几个方面介绍了臭氧在洁净区产中的应用,可以看出臭氧在该领域内还是大有作为的。GMP验证为臭氧技术的开发提供了广阔的机遇,我们应抓住这个机遇,使其能有所突破。同时,由于臭氧灭菌工艺在药品生产过程中的成功应用,也为GMP验证提供了新型的强有力的武器,更有利于药品生产企业尽快通过GMP验证。
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