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在慢性感染或癌症患者中，战胜疾病的T细胞往往表现的像一个过度劳累的士兵，它们喘息着、措手不及和犹豫不前，处于一种“衰竭”的状态，这可让疾病继续存在下去。10月27日在《Science》发表的一篇论文中，美国DanaFarber/波士顿儿童癌症和血液疾病ZX的研究人员报道称，在慢性病毒感染小鼠中，衰竭T细胞会被一组根本不同的分子电路所控制，不同于有效对抗感染或癌症的T细胞，这一研究结果指出了一种方式，可增加CART细胞的持久力，CART细胞是一种很有前景的癌症免疫ZL形式。
同期在《Science》发表的另一项相关研究中，宾夕法尼亚大学的研究人员和Dana-Farber的科学家报告说，电路中的这些差异在很大程度上不会被一种称为检查点YZ剂的癌症免疫疗法而改变，从而可能关闭了改进这项技术的一条途径。
这两项研究把焦点重新转移到T细胞的表观遗传学分子开关、加速器和控制基因活性的油门所组成的多层系统。多年来科学家们已经知道，“衰竭”的T细胞中的基因模式，不同于完全致力于对抗疾病的功能性T细胞，但这些差异的实际程度一直是不确定的。
一个明确的区别在于，衰竭T细胞可表达程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1），这会命令它们不要攻击正常的、健康的细胞，而且还可以阻止它们攻击癌变的或慢性感染的细胞。用检查点YZ药物阻断PD-1，从而恢复T细胞杀死癌细胞的“热情”，已成为近十年来Z成功的癌症ZL新方法之一。
这篇论文的ZS作者、DanaFarber/波士顿儿童的NicholasHaining说：“衰竭T细胞显示出各种各样的功能性缺陷。它们都瘫痪了，没有火力消灭肿瘤细胞或病毒感染的细胞。对我们来说，在这项研究中的问题是，这些衰竭细胞是代表一种不同类型的T细胞？还是它们仅仅是功能性T细胞的一个‘昏昏沉沉’版本？”
用慢性感染小鼠作为模型，研究人员使用了一种称为ATAC-seq的新技术，来定位基因组的调控区域这些DNA区域涉及打开和关闭动物衰竭的和功能性的CD8+T细胞中的基因。
Haining说：“我们发现，衰竭T细胞和功能性T细胞中的调控区景观图从根本上是不同的。有很多时候，一个调控区出现在衰竭T细胞中，但却不在它们的功能性T细胞中，反之亦然。这告诉我们，这两种类型的细胞使用非常不同的线路图，来控制它们的基因活性。”
然后研究人员想知道：去除DNA中一段可刺激PD-1生产的调控区，是否会降低该蛋白的表达。利用CRISPR/Cas9技术，他们剪掉了那个区域，发现PD-1的表达确实下降。
本实验的成功可能为改善CART细胞ZL提供了关键。CART细胞是从患者中去除的T细胞，研究人员对其进行遗传改造，以产生出一种蛋白质“传感器”，将其靶定到肿瘤细胞，然后再重新注入患者体内。希望这些改造后的T细胞能够更好的追踪癌细胞，特别是白血病。
然而，CART细胞的一个缺点在于，它们往往会变得“衰竭”。在这项新研究中所描述的工作表明，虽然T细胞被设计成产生该“传感器”，但它们还可以被重组成去除某些可导致它们表达过量PD-1或其他衰竭基因的遗传线路。由此产生的CART细胞不仅能更好地跟踪癌症，而且也能更猛烈地攻击它。
在《Science》同期发表的另一项相关研究中，研究人员探讨了“阻断PD-1检查点是否能重新武装耗尽的T细胞，从表观遗传学的角度来看，使它们更像是功能性T细胞。在diyi项研究中，使用慢性感染的小鼠模型，研究人员发现，虽然这种获得性功能发生的很短暂，从它以前衰竭状态的表观遗传学切换，基本上保持不变。
Haining说：“这表明，检查点阻滞所获得的益处，是来自于衰竭T细胞的一个瞬时复苏，而不是它们状态的一个性改变。”他继续说，这两项研究的结果表明，还需要对活跃在衰竭T细胞和功能性T细胞中的调控区域进行全面的研究。这种信息将为使用遗传工程或表观遗传学药物来重组T细胞、从而使它们产生更有效的癌症杀手，提供帮助。
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