Nature子刊 | 新型TREM2激活抗体！助力抗阿尔茨海默病治疗

AD是最常见的痴呆症形式，据世界卫生组织 (WHO) 的估计，随着全球社会老龄化加深，痴呆症患者数量将会从2019年的5500万增加至2050年的1.39亿^[1]，这意味着，AD的预防和治疗有着巨大的需求。

在AD机制的探索过程中，以吞噬废物为己任的小胶质细胞的功能障碍被发现与AD有关，调控小胶质细胞功能、具有免疫信号转导功能的细胞表面受体TREM2也成为了有潜力的AD新靶点之一。科学家们一直在寻找能够增强TREM2信号转导的抗体。

近期，《自然·神经科学》杂志刊登的一项新研究^[2]宣布，研究团队设计了一种高亲和力人TREM2激活抗体，这种抗体具有单价转铁蛋白受体 (TfR) 结合位点，显著增强了抗体穿透血脑屏障的能力。在AD小鼠模型中，抗体能够顺利进入大脑，增加小胶质细胞活性，促进脑葡萄糖代谢。

目前，研究团队正在荷兰开展1期临床试验 (NCT05450549) ，招募健康志愿者以评估抗体的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。

TREM2信号转导调控小胶质细胞移动、增殖和吞噬淀粉样蛋白斑块等的碎片。几年前，研究团队开发过一种鼠抗TREM2抗体4D9，可以激活小胶质细胞，清除淀粉样蛋白斑块^[3]。

在这个成功经验的基础上，他们又利用此前设计的“血脑屏障转运载体” (Molecular Transport Vehicle Shuttles Therapies into Brain) ^[4,5]，也就是将人TfR结合域与想要运载的抗体或蛋白相结合，有TfR在，它们就能通过脑内皮细胞的转胞吞作用穿透血脑屏障。这次，他们将TfR结构域，也就是抗体转运载体 (ATV) ，插入4D9的Fc域，制造出了本研究的“主角”——ATV：TREM2。

研究人员将ATV：TREM2静脉注射给表达人TfR的小鼠后，到达大脑的ATV：TREM2是注射4D9的6倍之多。

在TREM2信号转导过程中，需磷酸化Syk以激活通路。研究人员使用AlphaLISA测定法检测了磷酸化Syk的水平，他们发现，ATV：TREM2的磷酸化Syk水平是最高的，也因此，使用抗TfR抗体阻止结合后，ATV：TREM2磷酸化Syk的能力显著下降。这证实了ATV：TREM2能够增强信号转导。

为了在体内验证ATV：TREM2的功能，研究人员在表达人TREM2的小鼠中进行了实验，小鼠ATV：TREM2的脑浓度呈剂量依赖性增加，且高于普通抗TREM2抗体，小胶质细胞也呈剂量依赖性增加，而普通抗TREM2抗体没有效果，也就是说，ATV：TREM2增强了小胶质细胞的增殖。不但如此，小胶质细胞的吞噬作用和线粒体代谢也得到增强。

在普通小鼠之外，研究人员在AD模型小鼠中也进行了验证。意料之中的，ATV：TREM2增强了小胶质细胞的活性和脑葡萄糖代谢。脑葡萄糖代谢下降是AD的早期特征，与更快的认知能力下降有关。因此，尽管由于时间较短，难以观察淀粉样蛋白斑块的变化，但脑葡萄糖代谢障碍的改善也让研究人员认为，ATV：TREM2具有治疗AD的潜力。

综上，研究提供了一种有潜力的AD治疗性抗体的“雏形”，具有强血脑屏障穿透能力，研究人员指出，这一点非常重要，除了保持大脑内的有效治疗浓度外，显著降低外周抗体浓度也有助于减少副作用。期待早期临床试验的结果尽快公布！