GPCR家族研究热点和进展

G蛋白偶联受体(GPCRs)是目前研究Z深入的药物靶点，主要原因是其在人类病理生理学中的重要作用及其药理学敏感性，并且其在细胞表面具有可访问的药物位点。特别是GPCR的结构和分子生物学进展，阐明了通路特异性多靶点药理策略提高现有药物治疗效果的可能性。同时，孤儿GPCR功能的不断扩展为开发具有更高区域特异性和疗效的药物提供了机会。

大多数药物的靶点是以下5个蛋白家族之一的成员：G蛋白偶联受体(GPCRs)、离子通道、激酶、核激素受体或蛋白酶，靶向GPCRs的药物占治疗药物市场份额的约27%。在过去的几年中，人们已经进行了以受体为基础的方法治疗抑郁症，NMDA受体拮抗剂的治疗是该领域的一项突破。传统的抗抑郁药在很大程度上干扰单胺能转运或降解系统，需要数周才能发挥治疗作用。此外，很大一部分抑郁症患者对这些疗法有抵抗性。一些新型的药物与G蛋白偶联受体 (GPCR) 相互作用，直接靶向受体可达到更有效、更快的抗抑郁作用[1]。G蛋白偶联受体(GPCRs)在细胞水平的信号传递中起着关键作用。可以利用结构洞察来支持基于GPCR结构的药物发现工作。研究者通过自适应抽样MD结合目标导向评分函数，从非活性构象出发，重建载脂蛋白腺苷受体(A2A)的激活通路，探索A2A调控机制及其载脂蛋白构象，揭示了与药物发现相关的配体活性中间体和状态依赖的胆固醇热点的存在。使用MD方法从非活性结构开始阐明GPCR的激活过程，为研究配体结合到难以理解但与药理学相关的GPCR状态打开了渠道[2]。还有研究者使用VirD-GPCR阵列上的两个肽配体，鉴定了预期的相互作用和新的相互作用，并用B族链球菌(新生儿脑膜炎的主要原因)对芯片进行了筛选，证明抑制一个新发现的靶点CysLTR1，在体外和体内都减少了细菌的穿透。因此，VirD-GPCR芯片在高通量筛选小分子药物、亲和试剂和配体去孤化方面具有巨大的潜力[3]。

受体药理学的进步、结构生物学的突破和生物技术的创新为GPCR药物的发现提供了新的途径。通过变构位点 (与内源性配体的结合位点不同) 调节GPCRs可改变受体的结构、动力学和功能，从而实现潜在的治疗优势，如增加空间和时间选择性。GPCR靶点由于其配体选择性、表达模式或药理学特征而具有吸引力。对于GPCR药理学和结构方面的理解，将有助于为许多新的和已确立的GPCR靶点带来新的机会。

引用出处：

[1]Mantas, I., Saarinen, M., Xu, ZQ.D. et al. Update on GPCR-based targets for the development of novel antidepressants. Mol Psychiatry 27, 534–558 (2022).

[2]Lovera, S., Cuzzolin, A., Kelm, S. et al. Reconstruction of apo A2A receptor activation pathways reveal ligand-competent intermediates and state-dependent cholesterol hotspots. Sci Rep 9, 14199 (2019). 

[3]Syu, GD., Wang, SC., Ma, G. et al. Development and application of a high-content virion display human GPCR array. Nat Commun 10, 1997 (2019).