用病毒“溶解”肿瘤，是治疗癌症的新希望吗？

      癌症是公共健康的主要挑战之一。2020年，新发癌症约有1，923万例，其中，中国有457万例。各类实体瘤癌症发病率处各癌症种类前列，尤其在中国，新发病例数前五的癌症均为实体瘤，占总新发癌症数的58.7%。

      虽然在过去十几年间，针对实体瘤的治疗方案在逐步改进，但现有疗法的适应症覆盖面、应答率、有效性以及副作用等各方面，远没有达到可以治疗所有患者的程度。

       举例说明：传统的化疗方案虽然适应症覆盖面广，但是副作用极大，治疗精确度低；而抗体类药物靶向治疗，虽可提高治疗的精确度，与化疗相比副作用降低，但依然会有大量病人在治疗后期因无法耐受副作用，或者因肿瘤出现耐药性而停药；免疫疗法，例如PD-1、PD-L1抑制剂，有效性强、副作用小、发展前景广阔，然而却尚未实现高应答率。有一些患者，即使肿瘤出现了PD-1、PD-L1的高表达，也无法响应药物。

      为了解决这些未被满足的医疗需求、克服现有疗法的缺点，对于新型疗法的研究与开发从未停歇。溶瘤病毒疗法有望达到高疗效、低副作用的效果；并且与其他疗法联用可以提高应答率，是潜在优良治疗方案。溶瘤病毒领域的生命科技公司有望成为独角兽。

      溶瘤病毒（Oncolytic virus，OVs）是指天然存在的、或者基因编辑后，可以有选择性杀灭肿瘤细胞的病毒总称。原则上，肿瘤细胞内的生理代谢环境与正常细胞不同，溶瘤病毒因其特性，可以感染肿瘤细胞，并选择性地在肿瘤细胞内复制，导致肿瘤细胞的溶解和死亡；同时，在正常细胞内不能或者只能少量复制，避免影响正常细胞。

      溶瘤病毒疗法就是利用溶瘤病毒这个特点，将其作为抗肿瘤的疗法。溶瘤病毒疗法抗肿瘤特异性强、效果好、副作用小、发展前景广阔，并且有被监管机构批准的先例

      安进公司的T-Vec，被美国FDA于2015年批准治疗无法手术切除的复发性恶性黑色素瘤，也是***被FDA批准的溶瘤病药物；

       20世纪初，临床医生就观察到癌症病人因为偶然的病毒感染而使肿瘤缩小的现象，推测某些种类的病毒会优先感染杀死肿瘤细胞。于是，在1950年后近20年的时间，利用各种野生型病毒治疗肿瘤的临床试验大量涌现。这是***早的对于溶瘤病毒疗法的尝试。然而，因为野生型病毒疗效欠佳，一直未能发展成为有效的治疗手段。

       20世纪90年代后，由于分子病毒学高速发展，使得基因改造溶瘤病毒成为可能，为溶瘤病毒疗法的发展带来了全新的机会，溶瘤病毒疗法的开发进入了第二阶段，例如：Virttu Biologics公司的HSV1716就是以单纯孢疹病毒（Herpessimplexvirus，HSV-1）为基准，去除了神经毒基因ICP34.5而失去了感染神经细胞的能力，进而成为新型溶瘤病毒。

      21世纪之后，溶瘤病毒的开发又加入了新元素：将各种外源性的基因加入溶瘤病毒，用以增强溶瘤病毒的选择性和疗效，这开启了这种疗法发展的第三阶段。

溶瘤病毒杀死肿瘤细胞机理

       溶瘤病毒大体可以分为两类：天然病毒株及人为改造的病毒株。天然病毒株指野生型病毒或者自然变异的病毒株，病毒本身毒力难控制，对肿瘤细胞的杀伤能力有限，更重要的是，容易激活人体免疫系统而被人体直接清除，无法达到杀灭肿瘤的效果。而人为改造的溶瘤病毒则可克服天然病毒株的一些缺点，如可剔除某些致病基因、插入外源性治疗基因、甚至可加入新的抗ai机制，因此更受欢迎。

      若以遗传物质种类进行分类，溶瘤病毒可分为DNA病毒与RNA病毒：DNA溶瘤病毒包括腺病毒、痘病毒、疱疹病毒等；而RNA溶瘤病毒则有呼肠孤病毒、麻疹病毒、新城疫病毒等。现在比较常用的溶瘤病毒为腺病毒、单纯疱疹病毒、呼肠孤病毒、柯萨奇病毒、痘病毒、逆转录病毒、新城疫病毒等。以腺病毒、单纯疱疹病毒、痘病毒以及柯萨奇病毒等作为载体的溶瘤病毒疗法已处于临床试验阶段。

       生物磁珠对细胞筛选的方法已日渐成熟，原理是将包被一抗的磁珠与细胞表面对应的分子特异性结合，或者将包被二抗的磁珠与已经与细胞表面分子特异性结合的一抗结合。磁珠携带与之结合的细胞吸附与分离柱或试管上，实现阳性细胞或阴性细胞的分离。洛阳吉恩特生物自主研发生产了各类生物磁珠，可以实现稳定的实验结果。