【文献速递】胶质母细胞瘤中缺氧巨噬细胞的鉴定及其对血管正常化的治疗价值

肿瘤相关巨噬细胞（TAM），它们大量存在于恶性实体肿瘤中，助长了肿瘤的扩散并制造了一种免疫抑制的环境。目前，科学家们正积极研发针对这些TAM的免疫治疗方法，包括阻断TAM的招募、增强TAM的吞噬、调控TAM的极化和代谢重编程等手段。嵌合抗原受体巨噬细胞（Chimeric Antigen Receptor-Macrophage）疗法等临床试验逐年增加，但是它们的治疗效果和应用价值还相对有限。这是因为TAM来源、在肿瘤内的分布和形态上存在着很大的差异。弄清楚TAM的这种多样性和形成机制是开发针对TAM的新型肿瘤免疫治疗策略的关键。

比如，恶性实体肿瘤内的TAM是由外周单核细胞或脑组织中的小胶质细胞极化而成的。与在肿瘤旁边富集的小胶质细胞来源的TAM（Mg-TAM）不同，单核细胞来源的TAM（Mo-TAM）主要集中在胶质瘤内，而且它们的数量增加与肿瘤复发和患者预后不良有关。不过，胶质瘤内不同空间区域的Mo-TAM是否存在着形态上的差异，以及它们的形成机制尚不清楚。

在这项研究中，研究人员通过对51例弥漫性胶质瘤的骨髓细胞进行单细胞和空间转录组学分析，从细胞单个基因和空间位置的角度，描绘出了一张Mo-TAM图谱，并且确定了6种在功能和空间上不同的TAM亚型。这项研究发现了一个名为缺氧-TAM（Hypoxia-TAM）的新亚型，它主要出现在肿瘤的缺氧环境中。缺氧是实体瘤的特征之一，与肿瘤坏死、新血管形成以及各种炎症和趋化因子的产生有关。缺氧信号可能会限制肿瘤和其周围细胞的基因组稳定性、转录适应和代谢模式。此外，缺氧环境可能会增强TAM的招募和免疫抑制性质，从而增加胶质瘤对化疗和免疫治疗的耐药性。因此，研究团队进一步研究了缺氧环境如何影响缺氧-TAM的特征，以及缺氧-TAM如何与其他细胞相互作用以促进肿瘤的发展。

通过综合计算和功能分析，研究人员揭示了缺氧肿瘤信号是如何导致缺氧-TAM极化的。此外，研究还发现缺氧-TAM与人类胶质母细胞瘤（hGBM）坏死区域中不稳定的微血管存在空间关联。进一步的研究表明，缺氧-TAM直接促进肿瘤血管渗漏，并通过过度分泌肾上腺髓质素（ADM）来调节内皮连接的不稳定。ADM已被认为是一种影响心血管系统的肽类激素，调节各种心血管相关的病理生理现象。针对ADM或ADM受体CRLR的药物的治疗潜力预示着治疗心源性休克和偏头痛的可能性。

为了将这些发现应用于临床实践，研究人员评估了ADM拮抗剂（AMA）作为血管正常化剂的潜在治疗价值，以修复内皮连接，从而改善抗肿瘤药物的输送效果。这些研究结果为弥漫性胶质瘤中Mo-TAM的多样性提供了新见解，并阐明了靶向缺氧-TAM的潜在治疗方法，以使肿瘤血管恢复正常。

文中，作者使用了生物科技有限公司AniView多模式活体成像系统拍摄了不同药物组的荷瘤小鼠肿瘤发光图，证实ADM拮抗剂（AMA）能显著改善抗肿瘤药物的输送效果。