【文献速递】转录因子JUN介导的seRNA形成R环促进鼻咽癌转移

2024-01-3028

近日，湖南省肿瘤医院唐发清研究团队在鼻咽癌转移分子机制取得了新进展，相关研究成果已经发表在国际权威期刊《Cell Death & Disease》（IF=9.0、一区top期刊）上。

增强子是DNA远端元件，在细胞类型特异性生物过程中可激活或增加相关基因的转录。转录因子 (TF) 通过特殊的识别序列与这些增强子结合，并与辅助因子合作，在增强子和启动子之间形成染色质环。据报道，超级增强子（SEs）是一系列增强子，也被称为伸展增强子，存在于对细胞存活和肿瘤发生至关重要的基因附近，通过激活邻近基因促进致癌过程。增强子（SEs）连接若干启动子，通常与其目标基因相距数百个干碱基。与典型的增强子（TEs）相比，增强子含有更大的开放染色质结构域，其特征是高水平的H3K27乙酰化（H3K27ac），并富集用于TEs结合。SEs通常与RNA聚合酶II(RNAPII)结合，产生被称为seRNA的双向非编码RNA。seRNAs或类似seRNA的非编码RNAs的缺失会导致与之相关的蛋自编码基因下调， seRNAs在肿瘤发生中发挥着重要作用。

鼻咽癌（NPC）是一种起源于异咽部、具有高度转移潜力的恶性肿瘤。虽然鼻咽癌对放疗敏感，但远处转移患者的预后仍然很差。1,4-二硝基哌嗪（(DNP）是腌制食品中Z主要的挥发性亚硝胺。一些研究表明，DNP可以在体内促进NPC癌变和转移。

在本研究中，证明了一种新的鼻咽癌转移分子机制。采用全局run-on测序、染色质免疫沉淀测序和 RNA测序相结合的方法筛选 seRNA一个与异咽癌转移相关的特异seRNA (seRNA-NPCM）被鉴定为N-myc下游调控基因1(NDRG1）的转录调节因子。已证实主转录因子JUN对激活seRNA-NPCM的产生至关重要。从基因间区转录的seRNA-NPCM可促进鼻咽癌的体外和体内转移。在鼻咽癌患者中，seRNA-NPCM 的表达预示病情不佳。SeRNA-NPCM在SE区域形成RNA-DNA环(R-loops），并与 NDRG1和 TRIB1 启动子上的 hnRNPR结合，从而促进增强子-启动子环形成和基因转录。seRNA-NPCM还与 ACTA1 直接相互作用。这些发现对于阐明 seRNA-NPCM 在鼻咽瘤转移过程中调节启动子的分子机制具有重要意义。