蒽环霉素诱导心脏毒性在心肌代谢和线粒体质量控制进展性变化研究

引言：蒽环霉素，如多柔比星（doxorubicin），是有效的抗cancer药物之一，并且仍然是多种cancer的一线treat药物（单独或联合）。然而由于蒽环霉素本身具有很强的心脏毒性，临床称之为“蒽环霉素诱导心脏毒性（Anthracycline-induced cardiotoxicity，AIC）”，在接受蒽环霉素treat的cancer幸存者中，高达5%的人会因AIC而发展为慢性心力衰竭。尽管AIC在临床上是已知的，但缺乏能够预防这种常见副作用的特定疗法。已有研究表明，AIC发展的不同阶段都与线粒体功能失调密切相关，在AIC过程中，线粒体功能障碍和心脏功能障碍之间的时间相关性尚不明确。鉴于AIC是一个动态过程，需要评估线粒体功能和心肌细胞代谢在不同疾病阶段的变化，以确定潜在的treat靶点。为此，来自西班牙马德里国家心血管病研究中心的科学家于２０２４年２月在cancer心脏病学顶刊《JACC: CardioOncology》发表了《Anthracycline Cardiotoxicity Induces Progressive Changes in Myocardial Metabolism and Mitochondrial Quality Control》。

摘要：本研究的目的是描述小鼠模型从早期（亚临床）到晚期心力衰竭阶段的AIC进展，重点是心脏代谢和线粒体结构和功能。方法：CD1小鼠每周腹腔注射阿霉素5 mg/kg，ultimately25 mg/kg的累积剂量，连续超声心动图检查15周。在注射阿霉素后1周（模拟AIC早期阶段）、9周（模拟AIC中期疾病阶段）和15周（模拟AIC晚期疾病阶段），小鼠接受氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描，并提取心脏进行线粒体能量代谢分析。结论：心肌萎缩、整体低代谢、早期短暂性线粒体自噬增强、生物发生和营养感知是预防AIC的候选靶点。

结果：共使用258只动物（阿霉素处理组157只，CTRL无治疗对照组101只）。阿霉素改变线粒体电子传递链功能和ATP的产生。使用阿霉素treat后不同时间点（CTRL、DOX 1 week、DOX 9 weeks、DOX 15 weeks）小鼠心脏分离线粒体，用多维度能量代谢分析系统Oroboros O2k评估线粒体功能。阿霉素treat的小鼠相对无treat对照组CTRL的线粒体在所有疾病阶段都显示出耗氧量显著性减少和ATP产生显著性降低（O2k-Fluo模块直接测量ATP变化）。这些变化与添加ADP后线粒体耗氧量显著性减少有关（表征线粒体氧化磷酸化复合体I功能活性显著性降低）。心脏组织的透射电子显微镜检查显示，阿霉素treat后1周，线粒体的大小和结构保持不变，在阿霉素treat疗后9周，线粒体肿胀，在阿霉素treat前15周，线粒体明显碎裂，线粒体大小显著减少。体内18F-FDG PET研究证实，在阿霉素treat完成后检查的所有时间点，心脏葡萄糖摄取显著减少。

讨论：研究人员对小鼠AIC发育过程中发生的心脏变化进行了纵向分析，包括模拟AIC早期、中期和晚期的体内心脏成像和离体分析（心脏线粒体能量代谢分析），揭示了解剖、代谢和分子变化的全面细节，特别关注线粒体损伤的中心作用，对这些动态过程的纵向分析有助于确定旨在预防AIC发展的潜在治疗靶点。另外作者使用了一个基于连续给药阿霉素的慢性模型，该模型会导致缓慢进展的心功能紊乱，更接近长期临床情况。

参考文献：《Díaz-Guerra. et al. Anthracycline Cardiotoxicity Induces Progressive Changes in Myocardial Metabolism and Mitochondrial Quality Control. JACC: CARDIOONCOLOGY, VOL. 6, NO. 2, 2024. https://doi.org/10.1016/j.jaccao.2024.02.005.》