离子通道疾病分析

在他关于离子通道药物发现的预临床博客中，马克·罗杰斯全面回顾了患者基因筛查的迅猛增长以及对数千种新型通道病突变的需求，并阐述了高通量自动化膜片钳技术如何能够快速地对其生物物理和药理学特性进行表征，从而可靠地为临床治疗提供信息。

马克·罗杰斯曾是一名神经科学家，从事学术研究20年，并在商业离子通道药物发现领域有丰富经验。目前，他作为自由职业博主、顾问和咨询师，为英国、欧盟和美国的客户提供专业服务，分享他在离子通道筛选方面的专业知识和热情。他对自动化膜片钳技术特别感兴趣，并致力于利用人类iPS干细胞实验的潜力，以促进新药物成功地进入临床应用。

患者基因筛查的快速扩张揭示了特定基因中越来越多的突变，但这些突变对于临床诊断和理解疾病的严重程度和进展的意义却常常未知。与疾病相关的离子通道突变被称为“通道病”，通常采用基于细胞和膜片钳技术的评估方法，以评估其对蛋白质转运、细胞表面表达和整体活性的影响，以及对生物物理特性和药理学的微小变化的轮廓。目前与通道病相关的人类综合征已超过1300种，对于一些常见疾病如癫痫，每个离子通道可能包含数百或数千个独特的突变，其中许多突变对通道功能的影响尚不明确。现在，高通量自动化膜片钳技术正在应对这一挑战，可以快速可靠地评估其性质，并有助于确定每个突变的临床和疾病风险。本文将重点介绍APC在心脏和神经元电压门控Nav1.5、Nav1.2、Nav1.6、Nav1.7、hERG、Kv7.x、Kv3.x、K2P、Cav1.x 和 Cav3.3 通道以及 NMDA GluR 受体配体门控离子通道方面 的  专业分析最新案例 研究，并将其与用于 变异 特征 分析 的其他 方法（如 进化 分析 和 基于 蛋白质 同源 性 的 计算 方法（例如 AlphaMissense 和 RoseTTaFold）以及原 子 模型）进行比较 。最后 ， 将介绍一些案例 研究 和 实验 ， 以帮助 验证 和 扩展 专业效应 生物预测 并将 其 应用 天然 细胞 和人类 细胞。

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使用APC快速分类Brugada综合征突变：

布加综合征（BrS）是一种常染色体显性心脏疾病。通常与SCN5A基因功能丧失突变有关，该基因编码心脏电压门控钠离子通道。因此，与BrS相关的SCN5A变异可能导致心脏兴奋性和传导速度降低，通常引发患者出现异常心律、室性心律失常和猝死。当患者通过基因检测发现与BrS相关的突变时，往往难以判断该突变是良性还是致病。这是由于目前已知的79%的BrS相关突变被标记为“变异的临床意义不确定”(VUS)。实验室之间低通量功能测量和差异化测量条件阻碍了对变异致病性的发现。高通量功能技术如自动化膜片钳（APC）测试等进步可以加速对VUS进行解读和重新分类。最近一项研究旨在在高通量SyncroPatch 384系统上建立和校准APC测试，并对四个家庭中发现的四种VUS进行分类。该研究首先在两个独立机构——范德堡大学医学中心和维克多·张心血管研究所——建立了体外SCN5A-BrS APC检测方法，使用已知致病性变异稳定表达于HEK293细胞中进行校准。两个地点产生的功能读数具有强相关性，并能准确区分已知良性及致病性变异。随后，该方法对来自四名患者的SCN5A VUS进行了分析，结果显示所有变异都具有功能丧失特点。

将功能数据提供给相关临床机构后，《美国医学遗传学会》指南允许将其中三个从VUS重新分类为可能致病。

总之，这项工作提供了一种可靠验证技术用于确定SCN5A 变 异 的 致 病 性 ，并强调多中 心 合 作 对 准确 功能 检 测试 验 的 重 要 性 ，同时也强调需要持续开展高通量测量以辅助制定个体化治 疗策略。

Find the full article here: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCGEN.124.004569

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