乳剂中大乳粒PFAT5检测ZT-美国PSS粒度仪公司

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大乳粒检测方法及各国药典的规定【ZG药典2010版】目前ZG药典对于乳剂中乳粒粒径的检测仅使用光散射法测试平均粒径。要求：平均粒径<0.4微米。【ZG药典2015公式稿】丙泊酚注射用脂肪乳：大乳粒照粒度和粒度分布测定法（ZG药典2010年版二部附录ⅨE第三法）检查，平均粒径应为0.18～0.27μm，90％累计粒径不得过0.4μm；大于1μm的乳粒数不得过2%，并不得检出大于3μm的乳粒。脂肪乳注射液(C14～24)大乳粒粒度和粒度分布测定法（ZG药典2010版二部附录ⅨE第三法）或照动态光散射法检查，体积平均粒径或光强平均粒径不得过0.50μm；另取本品，照基于单粒子光学传感技术的光阻法测定，大于5μm的乳粒加权总体积不得过油相体积的0.05％。中/长链脂肪乳注射液大乳粒照粒度和粒度分布测定法（ZG药典2010版二部附录ⅨE第三法）或照动态光散射法检查，体积平均粒径或光强平均粒径不得过0.50μm；另取本品，照基于单粒子光学传感技术的光阻法测定，大于5μm的乳粒加权总体积不得过油相（大豆油与中链甘油三酸酯）体积的0.05％。【美国药典】<USP36>Chapter729美国药典对于乳剂中乳粒粒径的检测有方法一动态光散射法，方法二光阻法。方法I:动态光散射法，要求：平均粒径0.5微米方法II：光阻法，大于5微米的乳粒(PFAT5)体积占比0.05%。USP729起源：美国曾发生过注射脂肪乳大粒子引起的YL事故，这也是促成美国药典委员会对大粒子关注的起因。1994年，美国FDA（美国食品药物管理局）宣布，有两例因注射了肠外营养脂肪乳（简称“TNP“）而引起的死亡案例，直至1996年经过大量详细的病因调查，结果发现TNP营养混合液中外加的有机钙和无机磷酸（CaHPO4）颗粒粒径过大而堵塞了人体血管，Z终导致病人死亡。（人体微血管径:49μm，细动脉管径：20μm。）经过大量数据研究和佐证，Dr.DAVIDF.DRISCOLL发表了大量数据证明了这是因为乳剂中存在大于5微米的乳粒引起的。而且探索了如何极ng确检测大于5微米乳粒（英文简写为PFAT5）的方法。注射脂肪乳中大颗粒的危害1)注射脂肪乳中的大颗粒会伴随着注射过程进入人体肺部，造成肺部形成肉芽肿；2)大颗粒进入血管可以引起血管肉芽肿、静脉炎及血栓等；3)大颗粒伴随血液循环可进入到身体的其他器官，如肝、肾等都有损害；4)大颗粒的存在会影响注射液本身的稳定性。USP729的变迁2004年10月由美国药典发布了USP<729>Vol.30(6)：GlobuleSizeDistributioninLipidInjectableEmulsions.在全新的USP<729>章节里公布了注射脂肪乳的粒度测试要求。ConcentrationofDispersedPhase(%w/v)102030MDD(nm)30040050方法一：采用动态光散射或者米氏散射原理测试脂肪乳平均粒径(MDD)，规定强度径Int-Weight:方法二：采用光阻法(LightObscuration)测得PFAT5值：统计1.8μm-50μm的脂肪乳颗粒体积在油相体积中的比例。测试时间为120s,180s,240s，其中每个时段测试三次。PFAT5值不得超过0.05%。2007年11月美国药典USP<729>30-NF25在方法一中做了变动，不限测试油相的浓度，平均强度粒径INT-WeightMDD值小于0.5μm或者500nm。2010年美国药典USP<729>34-NF29既USP30版改动后，在方法二中将测试时间改为一个测试的因素，延长测试时间，运行两次样品，PFAT5值均不得超过0.05%。2013年11月美国药典USP<729>36-NF基本与36版一致。USP729的内容在USP729中对注射脂肪乳中乳滴粒度分布做了明确的规定，颗粒粒度分布的两个主要因素：颗粒平均粒径和大颗粒尾部分布必须限制在规定的范围内。检测项I:脂肪乳乳滴平均粒径分布(动态光散射原理)0.5μm检测项II:脂肪乳尾端大于5μm的乳滴（PFAT5）占油相体积比例(光阻法)0.05%。右图表示了动态光散射法只能测出样品的平均粒径，但是对于“尾部”PFAT5来说，其所占的比例极低，普通的光散射方法不能检测出，所以使用光阻法来检测PFAT5值。ZG乳剂行业对粒径的关注1.ZG药典委员会很早就对脂肪乳的大粒子进行了研究。2.ZG仿制药一致性评价工作已经开展，2015年会启动注射剂的评价工作。3.国内企业和药典委员会已经对某些品种进行了质量标准的提高，如丙泊酚乳剂注射液。4.药典公式稿关于提高脂肪乳的标准已经结束公示，即将进入药典。常见问题与解答Q1、PFAT5是计算体积还是数量比例的？答：PFAT5美国药典对乳剂大颗粒尾部(Large-DiameterTail)分布规定,指待测样品的粒径值(X)在5μm＜X＜50μm的体积占所测样品油相体积的百分比，其数值小于0.05%属于合格。AccuSizer780系列产品的操作软件中有VolumeFractioncalculation计算模块，此模块符合方法II的规范。。根据上述计算模块中的统计，此样品的PFAT5值是0.013%，符合美国药典要求的合格之。Q2、PFAT5的计算方法？答：注射脂肪乳尾部大颗粒（Large-DiameterTail）分布规定，其待测样品中颗粒的粒径(X)在5um＜X＜50um之间的体积占所测油相总体积百分比要小于0.05%。Q3、为什么要探究PFAT5值？答：超过PFAT5限度值的乳剂会危害人体健康，甚至造成死亡。另外，FPAT5是影响脂肪乳稳定性的一个重要指标。Q4、测试样品时间的取定？答：经过大量试验和数据表明，一般情况下，120秒是比较合适的测试时间。在此测试时间内，基本上所得的数据是稳定有效的。如果不确定，可以延长测试时间（比如180秒），如果延长测试时间和在120秒得出的结果一致，基本可以判定120秒是合适的检测时间。