使用 Agilent 7890A GC 和低热容 (LTM)系统快速分析 USP 467 残留溶剂

摘要

使用安装在Agilent 7890A GC 系统上的低热容(LTM) 系统根据USP 467（2008-09 修订版）进行双柱残留溶剂分析。连接至挥发物接口的G1888 自动顶空进样器用于进样。微板流路控制技术(CFT)双路分流器用于将样品等量地分流到5 英寸7 M x 0.25 mm x 1.4 μmAgilent J&W DB-624 色谱柱和5 英寸7 M x 0.25 mm x 0.25 μm Agilent J&WHP-INNOWax 色谱柱中。每个柱模块通过保留间隙管柱连接至其相应的FID。已对1 级、2A 级和2B 级溶剂的水溶液进行了分析。灵敏度、线性和分离度符合USP 467 的要求。所有指定的1 级、2A 级和2B 级溶剂的总分析周期时间缩短至10 min。

前言

活性药物成分(API) 或Z终产品的制造工艺可能会导致药物含有残留溶剂。基于安全性、对晶型的影响、溶解度、生物利用度以及稳定性等多个原因，对残留溶剂的含量进行监控。所有原料药、赋形剂和产品在USP 467 中均有列出。

LTM（低热容）色谱系统与静态顶空进样联合，根据USP 467 修订总章2008 的规定分析药品中的残留溶剂[1]。本章遵循国际协调会议(ICH) Q3C 中制定的指导原则[2]。根据可能的毒性将残留溶剂分为三个等级。1 级溶剂被认为毒性Zda，应在生产中避免使用。这些溶剂也会对环境产生危害。2 级溶剂（2A、2B 和2C）毒性较小，限制使用。2C 级溶剂的沸点较高，其中一些需要用非顶空方法进行分析。3 级的毒性Z小，可行的话应该用作溶剂。顶空GC 用于检测1 级和2 级溶剂，而多数3 级溶剂采用非特异性方法进行分析，例如干燥失重。每种2 级溶剂都有“允许日接触量”(PDE) 限制。如果给定溶剂的检测结果在PDE 限度以下，就不需要进一步检测（日剂量低于10 克）。总章中的第二种方法用于日剂量大于10 g 的情况，着眼于药品中所有成分所添加的溶剂总量。

本实验遵循该方法的指导原则，不同之处在于柱尺寸和GC 柱温箱升温程序。优化色谱柱尺寸和程序升温速率可显著缩短分析时间和总周期时间。可使用例如本文所述的替换方法，但可能需要验证并与原始的USP 正文进行对比。FDA 还要求任何新的仿制药(ANDA) 申请在仿制药评审前提供必要的数据以证明残留溶剂的控制。

USP 467 为1 级和2 级残留溶剂规定了以下三个步骤：

1. 步骤A：鉴定及限量检测

2. 步骤B：确证试验

3. 步骤C：定量检测

步骤A 使用G43 相（本操作中使用Agilent J&W DB-624 柱），步骤B 使用G16 相（本实验中使用Agilent J&W HP-INNOWax柱）。一般情况下，在一个相中共流出的组分在另一个相中不会共流出。