质构仪在片剂研究中的应用

      片剂为临床应用Z广泛的剂型，其组成复杂，微观结构和机械性能与其压制、包衣、崩解、溶出或释放、体内LX及包装和运输等息息相关。但药典规定的片剂测试项目尚不能极ng准地阐明片剂微观结构与LX的关系。

      质构仪(texture analyzer)又称物性测试仪，主要由力量感应元(load cell，或称微量天平)、曲臂机械传动和电路控制元件组成。其测试探头和夹具多样，经夹具固定药片，选择适宜探头对药片施加作用力，记录力或形变随位移或时间的变化曲线，可实现片剂从成型、崩解、溶出到体内黏附与释药等过程的微观机械性能评价。

1 片剂的机械强度

       机械强度的定量测定是片剂研究从经验到科学的分水岭。但目前片剂机械强度的常规检查仅为硬度和脆碎度，不能直观反映物料压缩后的内部和表面结合特性。采用质构仪，测得力- 位移或力-时间曲线，可对片剂的抗张(tensile strength)、抗压(crushing strength)、抗折(bending strength) 和抗剪(shear strength) 等强度进行全面评价。

1.1 单层片的内部结合强度

       采用压合(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和应变(strain index，SI) 三大压片性能指数指导片剂筛选，其中压合指数为抗张强度( σT) 与压入硬度(indentation hardness，P) 之比。将常用填充剂[ 微晶纤维素(MCC)、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、甘露醇、乳糖和预胶化淀粉等] 分别与2％硬脂酸镁和0.2％微粉硅胶混合压制直径10 mm 的平片，采用压缩模式，1 cm2不锈钢探头测定径向破碎力，计算σT ；用直径2 mm的P2 探头测定穿刺作用力，计算P 值和BI 值。研究表明，其σT 值依次为MCC> 无水磷酸氢钙>二水磷酸氢钙> 甘露醇> 乳糖> 预胶化淀粉；P 值依次为无水磷酸氢钙> 二水磷酸氢钙> 乳糖> 甘露醇>MCC> 预胶化淀粉。根据BI 值与形变速率的关系将填充剂分为三大类：塑性物料( 如MCC)，随形变速率增大，BI 值降低，片剂内部结合强度降低；黏弹性物料( 如预胶化淀粉与甘露醇)，随形变速率增大，BI 值增大，片剂内部结合强度提高；脆性物料( 如无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙和乳糖)，BI 值与形变速率无关。

1.2 多层片的层间结合强度

       多层片的层间脱离主要与中弹性、塑性和脆性物料的配比，压力大小和形变速率等有关。层间结合缺陷和层间结合力是多层片的重要制剂性能评价指标。层间结合缺陷常用扫描电镜(SEM)、X 射线断层扫描(MicroCT)、太赫兹、近红外等直观成像观察法检测。层间结合力常用质构仪测定，测试模式有弯曲、拉伸、剪切、径向压缩和V 型断裂等。

      分别采用质构仪剪切和拉伸模式测定层间结合力( 图1)。研究表明，双层片的剪切应力大于拉伸应力，二者之间具有相关关系。若能固定片剂并精密定位测试界面，剪切测试更简便；但在片剂层间结合机械性能研究时，拉伸测试结果更准确可靠。

      为了防止释药过程层间分离所致的药物突释或片间释药差异，研究人员设计了中间药物速释层、上下阻滞层[PEO 303 和聚乙二醇(PEG)6000]的盐酸坦索罗辛三层骨架缓释片。测试条件为力量感应元5 kg，直径2.5 mm 的球形探头，下行速率0.1 mm/s，探头Zda位移20.0 mm( 图2)。结果显示，释药0.5 h 时，药片的层间剪切功Zda，中间层片重为60 mg 的药片剪切功较90 mg 的大；之后剪切功急剧下降，至1 h 时趋于平衡，且2 种三层片间无显著性差异。原因可能在于0.5 h 时，中间层溶解，上下阻滞层中的PEO 快速吸水溶胀、卷曲并包裹中间层。其中，中间层60 mg 的药片，阻滞层溶胀后对中间层包裹完整，故层间结合力大；随着时间推移，PEO 继续吸水，高分子链松弛，层间结合力下降。若中间层太厚，上下阻滞层在释药初期溶胀后的程度不能完全包裹中间层或阻滞层的包裹作用力较弱，则极可能导致胃肠道中药物突释。

2 亲水凝胶骨架片的溶胀、溶蚀与释药机制

       亲水凝胶骨架片由药物、亲水凝胶型高分子、适宜的填充剂、黏合剂及润滑剂等组成。药物的释放是介质由外向内、药物和可溶性辅料由内向外的传质，与凝胶骨架的溶胀与溶蚀相结合的复杂动力学过程。通常，亲水凝胶骨架片在释药过程中由内至外可依次分为干片芯( 高分子以玻璃态存在，药物分子和水分子的扩散速率极慢)、水渗入层[ 水分子扩散进入高分子的致密间隙，破坏分子间氢键，增塑高分子，使其玻璃化转变温度(Tg) 降至37 ℃以下] 和高度水化的凝胶层( 高分子链的运动速率和介质的扩散速率均较快)( 图6)。药物的溶解主要发生在水渗入层和凝胶层的界面。片芯的吸水速率、高分子的溶胀速率、凝胶层的厚度和凝胶强度决定了片剂的释药速率。质构仪可同时进行介质扩散速率、凝胶层厚度和凝胶强度测定，方便快捷，结果准确。

2.1 介质扩散速率和凝胶层厚度

       通常采用穿刺模式，使用直径2 mm的圆柱形不锈钢探头，得到力- 位移或力- 时间曲线。根据干片芯与凝胶层相界面处的阻力差异，确定介质扩散速率和凝胶层厚度。

2.2 凝胶强度

       骨架中亲水凝胶的强度决定了药物释放的可能机制。凝胶强度高，药物以扩散释放为主；而凝胶强度低，则以扩散和溶蚀相结合为主，且水中溶解度大的药物可能出现突释。凝胶强度的测定常用穿刺模式，使用直径2或4 mm 柱形探头，或直径1.5 mm 的球形探头，探头穿刺阻力愈大，则凝胶强度愈大。

3 生物滞留片的胃肠道黏附与释药

       生物滞留片口服后在胃肠道的生物黏附性、滞留性及胃肠运动挤压对滞留和释药的影响与制剂LX的发挥有重要关联。质构仪不仅可测定黏膜表面片剂的黏附力，还可模拟胃肠运动以研究片剂受挤压后的释药情况。

3.1 黏附强度

       山羊胃黏膜是胃黏附性研究中常用的黏膜之一。研究人员将2 cm×2 cm 的新鲜山羊胃黏膜固定于质构仪组织夹具中，黏膜朝上；用双面胶将药片固定于探头下端。将药片浸入0.1 mol/L 盐酸30 s，取出平衡90 s ；探头以0.5 mm/s 速率下行至药片接触胃黏膜表面，施加10 g 作用力并维持300 s ；之后探头以0.5 mm/s 速率上行，记录药片与胃黏膜剥离的力- 时间曲线，曲线的顶点即剥离力。结果表明，当卡波姆974P 与PEO303 之比为75 ∶ 25 时，自制阿昔洛韦胃黏附片与山羊胃黏膜的黏附强度Zda，为(19.3±4.7) g ；而市售速释片(Zovira) 仅为(9.3±0.8)g ；提高中PEO 的用量会降低药片与胃黏膜的黏附力。X 射线成像结果显示，自制片经兔口服后，可在胃表面黏附滞留8 h。此外，以新鲜的猪肠黏膜为模型，测得伊曲康唑- 卡波姆固体分散微片的黏附力为100 ～ 200 mN。

3.2 模拟胃肠机械作用后片剂的滞留和释药特性

       片剂口服后通常在胃和小肠的转运时间为2 和4 h。餐后人胃的机械力约2.0 N，而空腹时人小肠的机械力约1.2 N。为此，将释药1、2、3、4、6 和8 h 的药片从溶出杯中取出，采用直径13 mm 的柱形探头，以2.0 和1.2 N 的作用力分别模拟人胃和小肠的收缩力以挤压药片，再将该片放回溶出杯中继续释放试验。结果显示，盐酸四环素-PEO-HPMC- 磷酸氢钙- 胶体二氧化硅- 硬脂酸镁(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的亲水凝胶骨架片，释药1 ～ 6 h 时探头位移逐渐增大至3.5 mm，但8 h 时探头至1.3 mm 即感应不到作用力，说明受挤压5 次的药片失去机械强度；且释药速率从6 h 开始加快。同样比例，当填充剂为乳糖时，药片连续受挤压3 次就失去机械强度，从3 h 开始释药加快。两种药片的释药均随作用力增大而加快。这说明水溶性填充剂压制的亲水凝胶骨架片在体内的机械强度较不溶性填充剂小。

4 展望

      质构仪用于片剂机械性能的评价客观、灵敏、准确，其形变或力随时间和位移的变化曲线，为片剂的研究、工艺优化、释放机制探讨和产品控制等提供了科学的指导。质构仪与磁共振成像、冷冻扫描电镜(Cryo-SEM)、拉曼光谱、激光共聚焦显微镜等成像方式的联用将更有力地阐述片剂的结构与LX关系。质构仪除用于片剂研究和评价外，还广泛用于评价包衣膜的杨氏模量，胶囊剂的崩解，乳剂、乳膏、凝胶等半固体制剂的附着力和内聚力，贴剂的断裂与抗张强度，热熔挤出条状固体分散体的脆性，及模拟牙齿对咀嚼片的咬合滑动。

参考文献：质构仪在片剂研究中的应用进展。ZG医药工业杂志