浮游菌vs沉降碟 —— 谁才是A级区空气活性粒子连续监测的C位？

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2022版EU GMP 附录一已于上个月（8月25日）正式生效，其中8.123章节于明年8月25号生效。这意味着出口至欧盟或者有国际往来的制药企业，需要按照附录一的要求来进行日常无菌生产。

9.24：应在A级关键工艺的整个过程进行连续空气监测（例如浮游菌或沉降菌），包括设备（无菌装配）组装和关键处理。对于B级洁净室，应基于对无菌工艺影响的风险考虑类似方法。监测应捕获所有干预、瞬态事件和任何系统恶化，并避免监测操作干预造成的任何风险。

针对A级区空气中的活性粒子（微生物和携带微生物的微粒），附录一要求进行连续性监测，而法规中提到了两种方法：主动式的浮游菌监测、被动式的沉降碟监测。二者为"or"的关系，所以既要做到符合法规，又能够客观监测反映实际空气质量情况，到底应该如何选择呢？

首先，了解一下两种方法具体是什么？

被动式的沉降碟：即将一个含有琼脂的平皿打开，放置于A级区的监测位置，依靠重力作用，监测一定时间内从空气中降落在琼脂表面的微生物情况，一般4小时更换一片平皿；

主动式的浮游菌：即存在一个真空泵源，吸取一定体积的空气，空气中的活性粒子经过狭缝/筛孔被捕获至琼脂表面，从而进行培养。

二者均广泛应用于A级区的空气微生物监测。

附录一中9.4提到，环境监测程序应经过风险评估，从而确定取样点位置、监测频率、监测方法和培养条件。随着法规要求的提高以及监测技术的发展，监测方法的选择和确定需进行风险评估，选择更能反映客观情况的方式，及时有效检测来自环境超标的偏差，从而触发对产品质量风险的调查和评估。

浮游菌采样方法

浮游菌的采样方法，目前应用较多的是不锈钢采样头&平皿的组合方式（采样气流在25L/min下，从而不影响A级区单向流环境），由于常规平皿的性能限制，单片采样时间在40min，实现连续性监测的话，需要人员高频次的换碟操作。

沉降碟采样方法

沉降碟的采样方法，是将一片平皿放置于采样点，4小时换一次，连续性监测的话，较易实现。

以上二者的采样效果如何？我们分别对沉降碟和浮游菌的采样方法进行分析。

监测的准确性

沉降碟结果反映的是一定时间内从空气中掉落在一定区域表面的微生物数量；浮游菌采样结果反映的是一定体积的空气中所有微生物的数量；后者结果更准确。

监测方法

浮游菌监测是一种定量的监测方法，而沉降碟是一种定性的或半定量的方法。

监测灵敏度

A级区气流环境（高空气流速&低生物负载量）要求更高灵敏度的监测方法。浮游菌方式的监测灵敏度更高，主动采样，更好反映空气质量情况，相比较，沉降碟的方式被动采样，结果往往是0 CFU，一种虚假的安全感。

监测数据的相关性

在评估监测结果时，将粒子和微生物的放在一起分析，会得出更准确客观的结论。粒子监测结果是28.3L/min连续监测所得，浮游菌在25L/min下的连续监测结果与粒子的结果更具相关性，这种情况下的分析更准确、客观。而沉降碟的结果不具备与粒子监测结果的相关性（或相关性较弱）。

监测方法的可验证性

浮游菌的监测方法可以按照ISO 14698-1，提供收集效率（含物理收集效率和生物收集效率）的数据支持，可被验证。但沉降碟则无法做到这一点。

从以上比较结果来看，主动的浮游菌方式远优于被动式的沉降碟！

如要实现连续的活性粒子监测，目前大多数制药企业两种方式都会采用：

传统的浮游菌采样器不具备覆盖关键工艺整个过程的能力，因此，采用沉降碟进行被动空气监测，以覆盖整个生产过程。然而，连续性监测仅靠沉降碟实现，如上分析，它不能提供有意义的信息，无法反映出客观的空气质量情况，监测的有效性无法保证。

实现A级区的连续活性粒子监测，从浮游菌方式来看，一种方案是人为换碟频率增加，实现全覆盖，但会引入额外风险，易导致假阳性结果；另一种方案是延长单片平皿的采样时长，一片平皿的采样时间更长，比如2小时或更长。后者将明显降低人为换碟次数，减少污染的风险。

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