十全大补反而加速衰老！最新Nature aging：营养信号增强会导致实质组织损伤和髓系炎症，两者共同加速器官衰退，限制寿命

自古以来，长生不老对人类都充满了诱惑，从古代的秦始皇炼制长生不老药，到如今发现的可以延长细胞寿命的端粒酶，人类对永生的研究从未停下过脚步，并且研究的也越来越深入。

说起延年益寿，现在也流行着很多小窍门，例如规律的运动，健康的饮食，良好的生活作息等等，都可以找到与延长寿命有关的报道。这其中也不乏食补，衍生出的各种对人体有益的保健品和滋补食材，如人参、燕窝、灵芝等，都被视为能够滋养身体，提升免疫力，促进健康的佳品。我们通常认为给身体充足的能量以及营养能促使其更好地进行自我修复、抵御疾病，维持生理机能的高效运转。

但是，nature aging最新的一篇报道却发现，营养过剩可能会加速衰老，并导致组织损伤和髓系炎症，两者共同加速器官衰退，从而限制了寿命。这一成果发布于题为“A mild increase in nutrient signaling to mTORC1 in mice leads to parenchymal damage, myeloid inflammation and shortened lifespan”的论文中。

mTORC1是一种关键的细胞生长和代谢调控因子，它在响应生长因子和营养信号时控制细胞的合成代谢活动。Rag GTPases是一类能够感应细胞内氨基酸水平的蛋白，并将这些营养信号传递给mTORC1，从而调控细胞的生长和代谢。在营养充足时，RagC亚基结合GDP，而其异源二聚体伙伴RagA结合GTP。

这种核苷酸的配置允许mTORC1被招募到溶酶体的外表面，与Rheb结合，从而在生长因子依赖的方式下激活mTORC1的激酶活性。mTORC1的激活可以促进细胞生长和分裂，介入细胞尺寸的控制及衰老相关进程。

这项研究主要探讨了Rag GTPase-mTORC1信号通路在小鼠衰老过程中的重要作用。

首先，该研究发现，表达激活型RagC突变体（Rragc^S74N/+）的小鼠，其寿命显著缩短。当小鼠内源性地表达RagC的激活突变体时，会导致mTORC1活性的轻度增加。这种活性的增加并没有导致肿瘤的发生，而是带来了一系列与衰老相关的表型，包括细胞衰老、炎症分子的表达增加、髓系炎症反应的加剧，以及显著缩短了约30%的寿命。这些RagC突变体小鼠展现出了明显的衰老特征，如神经肌肉协调能力的下降、皮肤真皮层变薄、骨密度的减少、血压的升高以及血液指标的改变。

图1. Rragc 突变小鼠寿命缩短

为了进一步探究RagC突变体小鼠衰老加速的机制，研究者们进行了骨髓移植实验。结果显示，来自RagC突变体小鼠的髓系细胞被异常激活，这些细胞对来自功能失调的RagC突变体实质细胞的信号作出反应，导致中性粒细胞的外渗，从而造成了额外的炎症损伤。重要的是，当研究者们在老年RagC突变体小鼠中抑制髓系炎症时，不仅减轻了实质损伤，还延长了这些小鼠的生存期。

图2. 年老的Rragc 突变小鼠表现出炎症表型

此外，研究者们还探讨了雷帕霉素（一种已知的mTORC1抑制剂）对RagC突变体小鼠寿命的影响。尽管使用雷帕霉素可以延长正常小鼠的寿命，但在RagC突变体小鼠中，这种药物并没有显示出相同的效果。这一发现表明，RagC突变体小鼠可能存在对雷帕霉素不敏感的mTORC1功能，或者雷帕霉素的抑制作用在这些小鼠中受到了限制。

通过对RagC突变体小鼠的衰老过程进行转录组分析，研究者们发现，这些小鼠的器官在年轻时就展现出与自然衰老过程中相似的分子变化。这包括炎症反应、TFEB靶基因的表达变化，以及与细胞衰老相关的特征。这些结果强调了Rag GTPase-mTORC1信号通路在衰老过程中的重要作用，并提示这一通路可能是延缓衰老和治疗与衰老相关疾病的潜在靶点。

研究者们还观察到，RagC突变体小鼠在衰老过程中表现出明显的炎症性衰老特征。这包括血液中炎症细胞的增加、组织中炎症细胞的浸润，以及血液中炎症因子水平的升高。这些炎症反应可能与RagC突变体小鼠中观察到的组织损伤和功能衰退有关。

图3. 在年轻的Rragc突变小鼠中促炎信号先于炎症

为了验证髓系细胞在RagC突变体小鼠衰老过程中的作用，研究者们进行了髓系细胞耗竭实验。结果显示，通过耗竭髓系细胞，特别是中性粒细胞和单核细胞，可以显著改善RagC突变体小鼠的健康指标，并延长其寿命。这一发现表明，控制炎症反应可能是延缓衰老和治疗与衰老相关疾病的有效策略。

最后，研究者们还探讨了RagC突变体小鼠的自发肿瘤发生率。出乎意料的是，这些小鼠的自发肿瘤发生率反而降低，这可能与RagC突变体对B细胞功能的抑制有关。

总的来说，这项研究表明：保持营养平衡，方能稳健驾驭岁月之舟，悠然航行于时光长河。“适度”——既不要缺乏也避免过剩，才是关键！此外，本文还提供了关于Rag GTPase-mTORC1信号通路在衰老过程中作用，为人类衰老研究提供理论依据，并揭示了通过调控这一通路来干预衰老过程的潜力。

参考文献：

A mild increase in nutrient signaling to mTORC1 in mice leads to parenchymal damage, myeloid inflammation and shortened lifespan

https://doi.org/10.1038/s43587-024-00635-x