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免疫细胞疗法能否成为肿瘤的主要ZL方法?

2021-08-03302

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基因编辑技术能否有助于将细胞疗法用于ZL实体瘤?珀金埃尔默旗下Horizon Discovery乔纳森·弗兰普顿 (Jonathan Frampton) 在给Laboratory News的一篇撰文中,介绍如何利用碱基编辑技术来降低当前昂贵的ZL成本,使其成为ZL癌症的主流方法。


开发同种异体细胞疗法还需解决一些挑战,包括如何避免破坏患者的免疫系统。

目前有两种有效的细胞疗法能ZL“液体肿瘤”(白血病和淋巴瘤)。诺华研发的Kymriah和吉利德科学研发的Yescarta两种药物使用的细胞均属于嵌合抗原受体(CAR) T细胞——两者最初均表现出高反应率,这种高反应率会在部分患者中形成持久的临床反应。虽然这些疗法的前期效果良好,但如何让下一代细胞疗法能够有效ZL实体瘤,仍面临不少问题。


2019年,美国新增约176,000名液体肿瘤患者,而实体瘤新增患者约为160万(几乎增长10倍)。此外,由于Kymriah和Yescarta 均属于自体疗法(使用患者体内的细胞用于药物生产),这种个体的ZL成本很高,分别为475,000美元(Kymriah)和373,000美元(Yescarta),这远远超出了大众可以承受的YL预算范围。相比之下,如使用一般kang癌药物,患者每月的花费约为10,000 美元。这种情况下,需要作出哪些改变,才能让细胞疗法成为ZL癌症的主要方法呢?


基因编辑技术—能否将细胞疗法用于ZL实体瘤?

尽管细胞疗法是一种复杂的癌症ZL形式,但它可以直接靶向液体肿瘤。细胞疗法可以通过血液进入白血病和淋巴瘤细胞,从而不需要靶向特定的组织或器官,也无需在杂乱无章的毛细血管网络中进行导航以及长时间驻留在免疫YZ和缺氧的实体瘤微环境中。人们普遍认为,需要进一步完善细胞疗法才能应对和克服这些挑战,从而提高患者的生存率。 


避免出现脱靶染色体易位

要增加存活率、增殖率和持久性,需要精确调节ZL细胞,这可能涉及对多个基因进行编辑。虽然普遍使用的基因编辑器CRISPR-Cas 在改变单个遗传信息时具有很强的稳健性,但这一过程会使得DNA双链产生断裂 (DSB) ,导致细胞出现脱靶染色体易位。借助单编辑或双编辑技术,在正确的指引和谨慎使用下,就很少会出现遗传信息的改变;不过,如需要编辑多个基因,产生染色体易位和其他遗传畸变的风险就会增加,这种风险可能会引起致癌细胞的产生,对于患者来说这无疑是一种潜在的灾难。在需要对一个或两个基因进行编辑,如果可以精确地识别出用于患者ZL的已编辑过细胞,就可避免易位现象。然而,当需要编辑的细胞较多时,很难精确识别已编辑细胞,进而导致致癌易位风险的增加。


碱基编辑器:避免出现双链断裂

碱基编辑作为基因编辑领域一项相对较新的技术,正在受到人们的关注。碱基编辑器可以在不使用核酸酶来导入DNA 双链断裂的情况下,持续GX地在原代细胞中进行基因编辑。利用碱基编辑在DNA中形成一个缺口(或单链断裂)并借助脱氨酶改变特定的碱基对,这样就可以通过在早期编码外显子中引入终止密码子来实现GX的基因敲除。未来几年,碱基编辑会对细胞疗法的发展产生更明显的影响,尤其是对同种异体细胞、非自体细胞ZL的发展的影响。


通用型同种异体细胞疗法?

借助同种异体细胞疗法,可以将健康供体转换为通用型ZL细胞,可以大规模生产ZL细胞并集中储存,在ZL需要时可以随时获取。但要开发同种异体细胞疗法会面临一些挑战,包括如何才能避免破坏患者的免疫系统。为了克服这个问题,就必须改造现行的同种异体细胞疗法,使其具有隐身模式,在这种模式下,患者的免疫系统将它视为“自我”的一部分。要开发出这样的细胞,需要修改多个基因,而且这些基因很可能会被敲除。碱基编辑器将在编辑多个基因方面发挥关键作用,这样能够在不使用免疫YZ药物的情况下,延长同种异体ZL细胞在患者体内的存活时间。


同种异体细胞疗法的供应链简单、易大规模生产,成本上比自体细胞疗法更低。相关YL经济研究结果表明,如果能够实现规模经济,同种异体细胞疗法的费用可以降到每剂7500美元,毫无疑问这将有助于进一步推广细胞疗法,使其成为主流疗法。


推广细胞疗法

持久临床反应的GX细胞疗法是另一个可以实现的目标。它需要将免疫细胞的疗法在ZL液体肿瘤中的成功经验转应用于ZL实体瘤,它需要修改免疫细胞,使其能够适应更为复杂的实体瘤微环境,同时降低此类疗法的成本。这两个目标都可以通过应用GX的基因编辑技术开发同种异体细胞疗法来实现。目前人们正利用CRISPR-Cas进行细胞开发,随着安全性不断提高,未来的同种异体细胞疗法利用碱基编辑器来改变基因信息,将为真正的细胞疗法ZL肿瘤带来雨霖。


作者 Jonathan Frampton,珀金埃尔默旗下Horizon Discovery业务发展合伙人(Corporate Development Partner)

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