港中深唐本忠院士、赵征/深大熊玉ACS Nano：多重响应的仿生AIE纳米凝胶用于肿瘤的精准治疗

近期，香港中文大学（深圳）唐本忠院士、赵征教授与深圳大学熊玉教授合作，开发了一种基于聚集诱导发光（AIE）特性的纳米凝胶，集成了主动同源靶向、双响应药物释放、近红外光触发的高温疗法，以及体内实时荧光成像和光热成像等多种功能，为精准化疗-光热协同治疗提供了多模态的解决方案。相关工作以“Multi-Stimuli-Responsive and Cell Membrane Camouflaged Aggregation-Induced Emission Nanogels for Precise Chemo-Photothermal Synergistic Therapy of Tumors”为题发表在《ACS Nano》。

在这项研究中，AIE 光热剂（TN）和化疗药物（Dox）被封装进温度/pH 响应型的纳米凝胶（PNA）中，利用肿瘤细胞膜策略将纳米凝胶进行仿生伪装。伪装后的纳米凝胶通过“特洛伊木马”效应，逃脱免疫识别，展现出“主动寻靶”特性，有利于将药物精确送达至肿瘤部位。纳米凝胶进入到肿瘤微环境后，环境 pH 的降低刺激了药物的迅速释放，近红外（NIR）光诱导的局部高温效应也可以有效杀伤肿瘤细胞并进一步加速药物释放，从而产生增强的协同化学-光热疗法，彻底根除肿瘤。此外，P-TN-Dox@CM 纳米凝胶还能够实现 NIR 荧光/光热双模态成像，以实时监测药物在体内的动态分布。

通过分子工程技术，使得纳米凝胶的吸收位于近红外区域，并展现出明亮的荧光。其荧光强度随着浓度增大而增强，表现出典型的聚集诱导荧光增强效应。同时，相较于 ICG，P-TN-Dox@CM 纳米凝胶表现出较好的光稳定性，更有利于长时间的荧光成像。通过合理构建增强的分子内运动和高度扭曲的构象，使得纳米凝胶同时具有光热转换能力（PCE=54.1%）和荧光成像能力（QY=0.47%）。这种巧妙的设计使得纳米凝胶在荧光成像引导光热治疗领域具有重要的潜力。

图2. P-TN-Dox@CM纳米凝胶的理化性能

细胞内吞实验证明，细胞膜仿生策略可提高细胞对纳米凝胶的摄取量。同源靶向实验表明，修饰有细胞膜的纳米凝胶在同细胞系（4T1）的摄取量Z多，分别比 Hela 组、3T3 组和 T24 组高 2.14 倍、1.90 倍和 4.57 倍。因此，同源靶向效应赋予了 P-TN-Dox@CM 纳米凝胶在同源 4T1 细胞中积累的能力。MT T毒性试验结果显示，在 NIR 照射下，装载有 TN 的纳米凝胶表现出较好的光热杀伤性能，且杀伤效率随着给药浓度增加或激光功率提高而加强。此外，在化疗-光热协同杀伤实验中，P-TN-Dox@CM+L 组提供了Z强的杀伤效应，展现出协同的抑制效果，IC50 值为 2.14 μg mL-1，分别比单一化疗组（P-TN-Dox@CM 暗处理）和单一光热治疗组（P-TN@CM+L）低 2.99 倍和 2.78 倍。

图3. AIE纳米凝胶的细胞内吞、同源靶向及细胞毒性

研究者们进一步评估了纳米凝胶在活体内的抗肿瘤性能和生物安全性。在小鼠模型中，该纳米凝胶表现出较好的肿瘤积聚和保留能力，增强了化疗-光热协同治疗的效果。通过 NIR 激光照射，P-TN-Dox@CM 表现出优秀的肿瘤生长抑制效果，14 天后几乎完全消除了肿瘤。此外，纳米凝胶的药物控制释放特性有助于降低传统化疗药物的不良副作用。对主要器官的组织学分析和血液生化指标的检测表明，该纳米凝胶在体内表现出良好的生物相容性和安全性。