淋巴瘤NGS研究速递 | ctDNA动态分析可用于患者对格菲妥单抗联合治疗的疗效评估

2024-09-0227

背景

弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，传统的一线治疗方案通常包括传统免疫化疗 (包括利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松，即R-CHOP) 。然而，部分患者对这一治疗方案反应不佳，预后较差。近年来，循环肿瘤DNA (ctDNA) 作为一种无创性生物标志物，在监测肿瘤动态和评估治疗效果方面展现了巨大的潜力。

在早先的POLARIX研究中，ctDNA检测被用于预测治疗反应和监测微小残留病灶 (MRD)。ctDNA分析能够帮助识别那些尽管在影像学上显示完全缓解但仍存在分子残留病的患者，从而更准确地评估治疗效果，并指导进一步的治疗策略。尽管Pola联合R-CHP显著改善了无进展生存期，但在两年内仍有23.3%的患者复发，亟需新的治疗选择¹。在2023年12月美国血液学会 (ASH) 年会上，发布了一项关于格菲妥单抗 (Glofitamab，Glofit) 联合R-CHOP治疗初治弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者的研究，研究编号NP40126。这项研究特别关注了循环肿瘤DNA (ctDNA) 动态变化对患者预后的影响。而在这项最新的研究中，初治的DLBCL患者被纳入研究，并根据ctDNA动态变化来探究ctDNA与治疗获益之间的关系。

方案设计

研究的主要目的是评估Glofit联合R-CHOP的安全性和有效性。研究设计见图1² 。Glofit是一种T细胞双特异性抗体，具有独特的2:1 (CD20:CD3) 结构形式，使其能够双价结合B细胞上的CD20，并与包括利妥昔单抗在内的抗CD20抗体联合使用³。

图1：NP40126研究设计。*Pola-R-CHP 方案在每个21天周期的第1天施用（最多六个周期）；?R-CHOP方案施用六至八个21天周期；? Glofitamab 静脉注射在第2至第6周期施用，在第2周期期间进行逐步加量（第2周期第8天2.5毫克，第2周期第15天10毫克），并从第3周期第8天开始达到目标剂量（30毫克）。Glofitamab 维持治疗可以持续至多1年，并且不强制要求住院。C，周期；D，天；IV，静脉注射；SUD，逐步加量。图源²

结果

本墙报披露的研究数据包括延长的中位随访时间：Glofit + R-CHOP组为20.3个月，Glofit + Pola-R-CHP组为12.1个月。结果显示，入组患者的总缓解率 (ORR) 和完全缓解率 (CRR) 均显著提高，显示出该联合治疗方案在这一患者群体中的潜在疗效。无论Glofit + R-CHOP还是Glofit + Pola-R-CHP治疗组合在治疗结束时均表现出高响应率且反应持久，12个月的无进展生存率在Glofit + Pola-R-CHP组中更高。这些初步结果提示Glofit联合治疗作为DLBCL一线治疗方案的潜能，尤其是Glofit + Pola-R-CHP所取得的疗效尤其令人鼓舞。

图2：两组患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。图源²

近年来通过ctDNA分析进行无创疾病监测和风险分层已成为B细胞淋巴瘤患者管理的一种潜在新策略⁴。在该研究中，患者在治疗过程中定期接受ctDNA分析 (AVENIO NHL ctDNA assay)，以监测肿瘤负荷和治疗反应。ctDNA分析结果提示Glofit联合R-CHOP在DLBCL患者中表现出显著的疗效。伴随每个治疗周期，ctDNA不可测得 (undetected) 的患者比例逐步增加：C2D1，23% (11/47)；C3D1，47% (22/47)；治疗结束 (EOT) 时达到68% (32/47)，肿瘤突变负荷的大幅减少提示治疗响应。同时，治疗结束 (EOT) 时的ctDNA检出水平也能提示判断患者预后，在EOT时ctDNA不可测得的患者中，12个月PFS率达到了96% (30/31)。

图3：在接受Glofit + R-CHOP治疗的患者中，治疗期间和治疗结束时 (EOT) 的ctDNA动态变化 (ctDNA基线评估点 (BEP)*，n=47），*正在进行对接受Glofit-Pola-R-CHP治疗患者的 ctDNA 分析；?患者未完成其计划的治疗；?未采集 ctDNA 样本；§研究者通过PET-CT评估的总体反应（按访视）；?两名患者在治疗结束时 (EOT) 无反应。BEP，生物标志物可评估人群。图源²

截止摘要发布日期，分别有56名和24名患者接受了Glofit+R-CHOP和Glofit+Pola-R-CHP治疗。该研究显示，Glofit联合治疗显示出持久的反应，在DLBCL患者中具有良好的安全性和耐受性。大多数不良事件为轻至中度，未出现新的安全性信号，细胞因子释放综合征（CRS）发生率低。

表1：安全性总结：*CRS事件根据美国移植和细胞治疗协会（ASTCT）标准进行分级，其他不良事件（AEs）则依据《常见术语标准》（v4.0）进行分级。?COVID-19肺炎（n=3 [5.4%]）和与利妥昔单抗相关的输注反应（n=1 [1.8%]）；?急性呼吸窘迫综合征；§在Glofit + R-CHOP队列中，托珠单抗用于两例 (33.3%) CRS患者；§在给予Glofit剂量后出现ICANS。ICANS，免疫效应细胞相关神经毒性综合征。表源²

讨论

Glofitamab联合治疗为初治DLBCL患者提供了一种新的治疗选择。这些发现支持了将Glofitamab与DLBCL现行标准一线治疗相结合的可能性。基于这些数据，一项III期多中心、随机、开放标签临床研究（SKYGLO，NCT06047080）已经启动用于比较评估Glofitamab+Pola-R-CHP与Pola-R-CHP在未经治疗的大 B 细胞淋巴瘤患者中的疗效和安全性。

这项研究还进一步展现了ctDNA检测作为分子响应与预后监测的重要作用。B细胞淋巴瘤患者的治疗反应差异大，在治疗期间的不同时间点和治疗结束时进行 ctDNA 评估可有助于克服影像学限制并改善患者风险分层⁴。治疗期间ctDNA的定量分子反应（molecular response）评估已被证明对弥漫性大B细胞淋巴瘤患者具有高度预后意义⁵。通过ctDNA分析与检测，有望更准确地评估患者的治疗反应和预后，优化治疗方案，提高患者生存率和生活质量。

参考文献

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1. Bacac, Marina et al. “CD20-TCB with Obinutuzumab Pretreatment as Next-Generation Treatment of Hematologic Malignancies.” Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research vol. 24,19 (2018): 4785-4797. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-0455

2. Topp, Max S., et al. "Glofitamab plus R-CHOP induces high response rates with a manageable safety profile in patients with Previously untreated diffuse large B-Cell lymphoma (DLBCL): a 12-month analysis from a phase ib study." Blood 142 (2023): 3085.

3. Hutchings, Martin et al. “Glofitamab, a Novel, Bivalent CD20-Targeting T-Cell-Engaging Bispecific Antibody, Induces Durable Complete Remissions in Relapsed or Refractory B-Cell Lymphoma: A Phase I Trial.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 39,18 (2021): 1959-1970. doi:10.1200/JCO.20.03175

4. Eliza M. Lauer, et al. “Circulating tumor DNA in B-cell lymphoma: technical advances, clinical applications, and perspectives for translational research”, Leukemia volume 36, (2022): 2151–2164

5. David M Kurtz, et al. “Circulating Tumor DNA Measurements As Early Outcome Predictors in Diffuse Large B-Cell Lymphoma”, 2018 Oct 1;36(28):2845-2853. doi: 10.1200/JCO.2018.78.5246

*仅用于科学研究，不用于临床诊断 MC-CN-04309