微小器官的宏大未来——类器官技术在临床研究和医学应用转化中的更多可能

2024-05-18189

2011年，在一项乙肝综合疗法的小型临床试验中，一名患者突然死于多器官衰竭^[1]。令人震惊的是，组合疗法中的各项疗法均经多次证明对人体无害，实验室测试也未发现严重风险。然而，该疗法对试验中的七名患者（其中包括一名死亡患者）均造成一种常见的副作用，即药物性肝损伤（DILI）^[2]。该副作用可能导致从轻微至致命等不同程度的症状。

简而言之，直到造成不可挽回的实验后果时，我们才能知道这项新疗法对真正的患者是否安全，但一切为时已晚。

尽管实验立即被叫停，但药物性肝损伤造成的严重未知影响仍然令人心有余悸。超过20%的临床试验因药物引起肝损伤而失败^[3]，每年高达30亿美元的药物研发因此蒙受损失^[4]。

如今一种新的毒性筛选方法正在兴起，该方法不仅能模拟单个细胞，还能模拟器官中的细胞结构。人体微生理系统或“类器官”可以提供二维细胞模型和动物试验所不具备的信息。

那么，类器官能否预见到药物性肝损伤并挽救当初那名患者的生命？

复杂带来的魅力与挑战

制造“培养皿中的器官”这一梦想可以追溯到1907年，彼时Henry Van Peters WilsonS次证明分离的海绵细胞可以重组为一个完整的有机体^[5]。但100多年后，研究人员才成功利用成体干细胞建立肠道组织模型^[6]，类器官发育领域就此起步。这些微小的三维结构S次成功再现器官的功能结构^[7]，模拟微型肠道、微型大脑或微型肝脏。

如今，类器官已成为研究疾病背后机制的重要方法，并有可能用于干预治疗^[8]。类器官可用于模拟囊性纤维化、癌症和阿尔茨海默症等疾病，也可用于定制细胞疗法，当然还可用于药物毒性筛查。与其他模型系统不同的是，类器官可以模拟完整复杂的人体生物系统，通过图像神奇地捕捉并传达出人体的奥秘之处。

与传统的活体方法相比，肝脏类器官预测药物性肝损伤的准确率非常高，某些情况下的准确率接近89%^[9]。但类器官作为一种临床前研究工具，尚未得到广泛使用。干细胞需经过正确的发育阶段才能成为可用的类器官，而创造相应的培育条件需要专业实验室才具备的各类专业知识^[10]。此外，大多数类器官仍需人工培育，过程需花费大量人力和时间。人工智能可有效增加从类器官获取的信息^[11]，但如果没有用于训练模型的大量高质量数据，人工智能也无法发挥作用。这意味着数据生成及培养protocol仍然处于瓶颈阶段。

我们的技术如同一个精密调控的烤箱，科学家们可以根据自己的蛋糕配方进行调配，并根据放入的材料获得极其可靠的结果。

从手工混合到标准化

我们的主要工作目标是使类器官培养过程更稳定、可靠和简单，同时降低成本以实现规模化生产。

为此，美谷分子的产品CellXpress.ai（点击了解详情）全自动一体化类器官工作站实现了细胞培养过程自动化，省去了大量人工劳动，提高了可靠性和可重复性。定制化的类器官扩增^[12]等其他服务则通过利用客户提供的类器官线进行扩大生产，支持下一代药物研发。

各位可以把我们的技术想象成一个精密调控的烤箱，科学家们可以根据自己的蛋糕配方进行调配，并根据放入的材料获得极其可靠的结果。以此类推，我们下一步的工作不仅要建造烤箱，更为重要的是提供蛋糕调配方法作为食谱。

启动Danaher Beacon项目改善药物早期开发阶段的安全性^[13]即是我们的下一步。培养肝脏类器官的技术障碍之一是其来源必须是代表小众患者的极小样本。这项Danaher Beacon项目将努力应对这一挑战，为干细胞衍生的肝脏类器官系统创建实验方案和资源，使其具备生物相关性、可扩展性，能够反映实际患者群体的多样性，Z终让研究人员更轻松地改进药物安全性筛选方案。

我们的终极愿景是在‘生物烤箱’的基础上，提供一种蛋糕调配方法，即提供一整套丰富多样且经严格测试的干细胞衍生肝脏类器官，让科学家们能够轻松地将强大的模型系统应用于治疗患者。

下图为对HepG2细胞进行测试和成像，观察各种药物对细胞活力的影响。

从上至下：对照组（未处理）、氟哌啶醇（第一代典型抗精神病药）和鱼藤酮（一种用作杀虫剂和除草剂的天然化合物）。

展望更安全的药物

如果说类器官技术的前100年是为了模拟器官的复杂性，那么未来将是聚焦模拟这些微型器官所代表的病人多样性。我们不仅要在培养皿中模拟疾病，还要在培养皿中模拟人群。

随着“临床试验需要多样性”逐渐成为共识，这类开发显得尤为迫切。实验表明，黑人罹患药物性肝损伤的比例更高^[14]，发病率和死亡率也更高，这表明药物性肝损伤可能存在遗传倾向，但值得注意的是，黑人在临床试验中的代表性也明显不足，人数仅占临床试验参与者的8%^[15]。

更具多样性和可扩展性的肝脏类器官有可能成为下一个伟大的工具，它能够为药物开发早期阶段引入更多的多样性^[16]：这是加速发现新疗法的关键一步，能更早地排除不安全的候选药物，并筛选出能通过试验进入市场的药物，从而节省时间、金钱并挽救更多生命。

类器官比现有的其他系统模拟人体器官效果更好。无论是从我们自身出发，还是从全球各地等待安全有效药物的患者角度出发，投入资源使这个强大的工具变得更有用更实用，显然是一项值得的投资。

参考资料

[1]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36738840/

[2]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3160634/

[3]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827823000727

[4]https://www.nature.com/articles/s43856-022-00209-1

[5]https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpcell.00120.2020

[6]https://www.nature.com/articles/nature0793

[7]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352345X22000807

[8]https://www.labcompare.com/10-Featured-Articles/608364-A-Decade-of-Transformation-How-Organoids-are-Redefining-Drug-Development/

[9]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33039464/

[10]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352345X22000807

[11]https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/revolutionizing-high-throughput-drug-screening-with-ai-and-organoids-381697

[12]https://www.moleculardevices.com/newsroom/news/molecular-devices-launches-custom-organoid-line-expansion-service-using-unique-bioprocess-technology-for-high-throughput-applications

[13]https://investors.danaher.com/2024-02-05-Danaher-Launches-Collaboration-with-Cincinnati-Childrens-Hospital-Medical-Center-Aiming-to-Improve-Patient-Safety-in-Early-Drug-Development

[14]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5667647/

[15]https://www.fda.gov/media/145718/download

[16]https://lifesciences.danaher.com/us/en/blog/importance-of-introducing-diversity-earlier-in-drug-development.html

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