PEG修饰

PEG修饰是一个使多肽或蛋白质在ZL或生物技术方面的效力得以提高的重要过程。当PEG以适当的方式连接在蛋白质或多肽上时，它能改变许多的特征，而主要的生物活性功能，如酶活性或特异结合位点，可以保留下来。

PEG修饰通过如下几种途径改善药物的性能。首先，PEG连接在蛋白质或多肽的表面上，提高了它的分子大小，并且它还能携带大量的水分子，一种PEG-蛋白质因而增大了5～10倍。其次，PEG修饰使得以前不溶的蛋白质不仅容易溶解，而且具有高度移动性。此外，PEG修饰可以减少肾脏对药物的滤过作用，降低它的致热原性，还可以减少蛋白酶对其的消解，通过保护分子免受人体免疫系统的攻击来改善了它的输送。同时，因为它逃避了人体防御机构，因而在作用部位停留的时间就长得多，并使局部药物浓度。

PEG修饰GLP-1的意义

GLP-1是一种30个氨基酸长度的肽类激素。通常情况下，这种长度的肽类激素口服无效，需要注射或其他适合肽类药物的给YF式（如，肺部或颊内给药）与胰高血糖素相似，GLP-1易形成原纤维，因此十分难溶于水。Z近有许多文献报道GLP-1难于形成混合物，难于形成药物。GLP-1的药动学性质更加大了这一难题。二肽酶IV迅速降解GLP-1，其产物不仅没有活性，还可以充当GLP-1受体的拮抗剂，产生相反的作用。同时，肾小球对GLP-1的滤过十分迅速。由于以上原因，GLP-1在人体中的半衰期十分短，静脉注射只有1.5分钟，皮下注射有1.5小时，都不适合用作药物。针对以上不足，对GLP-1的修饰成为了研究的热点。现在正处于临床中的Novo Nordisk A/S公司开发的GLP-1都经过了脂肪酸修饰，活力保持良好，半衰期可达12小时以上，完全可以做到每日给药一到两次。采用PEG修饰，不仅可达到同样的效果，而且可以避免ZL纠纷，且PEG修饰的技术更为成熟，修饰物的原料更易获得。

另外，从技术上讲，Lys是大多数PEG修饰选择的位点，有许多类型的PEG可选择。GLP-1具有两个Lys，且均处于非活力部位，因此为修饰提供了很大的灵活性。

PEG化学

多肽的修饰项目包括PEG大小的确定，活化类型的确定，以及活化PEG的获取；多肽的获取；多肽修饰位点的确定，活性基团的保护，连接反应条件的控制，以及产品的表征。还包括多肽修饰物的活性测定和半衰期测定。

反应位点的初步确定

对于多肽，依反应类型分为对巯基、氨基等基团的反应，和对羧基的反应。反应中作为亲核试剂的活性基团有（依活性大小）：巯基、alpha-氨基、epsilon-氨基、羧酸酯和羟基。这个顺序不是的，还和pH等其他因素有关。巯基在蛋白质中含量很少，而且经常和活性ZX有关，不适合作为PEG结合的位点。而羧酸酯活性不高，故氨基是PEG修饰的常用基团。但是也有例外的情况，如氨基对多肽的活性有很大的影响时，那就要选择羧基作为结合位点。所以究竟选择何种基团作为结合位点，要根据多肽的具体情况综合考虑。

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