连载 | 激光粒度仪在药品生产质量管理规范（GMP）中的应用实践之一：仪器的确认

沈兴志

珠海欧美克仪器有限公司产品经理，主要负责粒度检测技术产品的应用和技术支持工作。对于粒度粒形表征基础理论、测量原理和应用技术积累了丰富、深入的实战经验，能够从粉体质量和行业要求等多个维度来分析颗粒检测与表征，为客户提供科学、独到的解决方案。

1962年全 球首 个药品生产质量管理规范（GMP）诞生于美国，随后，在GMP理论和实践的“不断发展和完善”中，其在药品生产质量保障中的积极作用逐渐被各国监管机构接受。例如中国《药品生产质量管理规范》（2010年修订）就规定GMP“作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最 大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。”

在2020年，美国FDA发起了一项题为“21世纪的药物cGMP：基于风险管理的方法”倡议，以鼓励实施现代、科学和基于风险的药物质量评价体系。该倡议的目标是在确保监管审查合规的基础下支持制药工业的持续创新，推动药品生产的高效灵活发展，即在不过度监管的情况下生产高质量的药品。使用激光粒度仪对原料药、辅料和复合制剂內颗粒物等的粒径进行的评价，直接关系到药物的溶出（释放）药效和制剂的稳定性等多种关键产品质量。在药品生产企业中，如何将激光粒度仪纳入其质量管理体系以符合监管要求和提高产品质量是众多管理人员十分关切的问题。

FDA的工业设计指南和ICH的Q8、Q9、Q10、Q11和Q12将生命周期管理模型应用于分析方法，从科学和质量风险管理应用中获得知识，用于持续改进和保证方法产生数据的质量，这其中包括了将分析方法生命周期管理应用到GMP生产相关的分析方法开发、改进、验证、转移和维护活动。

2016年至2017年期间，美国药典的验证专家在PF上发表了四篇与分析方法生命周期相关的重要文章： 

• 《分析程序的生命周期管理：方法开发、程序性能鉴定和程序性能验证》

•  《适用性：决策规则和目标测量不确定度》

• 《分析控制策略》

• 《分析目标概要：整个分析生命周期的结构和应用》。 

这四篇文章中基本概括了关于分析方法生命周期中的一些重要概念，本文及后续的系列文章结合目前中国药典论坛、美国药典论坛、专业杂志发表的相关文章，以及欧美克激光粒度仪在医药行业的应用实践，简单介绍一下激光粒度仪分析方法的质控管理及在GMP合规性体系中的应用。 

任何的分析测试的目的都是为了获得稳定、可靠和准确的数据，用以直接或间接反映物料、产品的质量，分析测试结果的可靠性，即数据的质量和有效性对这一目的的实现是至关重要的。药品生产企业在激光粒度仪的部署和质控应用中有一系列相应的GMP相关程序要求，即广义上通常被称为“验证”，以使得该分析测试能实现“控制生产工艺过程，确保质量”。

中国《药品生产质量管理规范》（2010年修订）对“验证”的定义为：“证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。”在激光粒度仪在实验室管理体系的应用实践中，一般涉及的主要内容包括：分析仪器的确认，计算机化系统的规范，分析方法验证等。GMP不会对相关验证活动进行事无巨细的规定，他只是质量管理体系的最基本要求，所以具体的分析测试如何与法规相兼容有很多的实现方式和优化的空间，以下内容我们结合欧美克激光粒度仪在医药生产中应用经验与读者分享一些实践经验。

分析仪器的确认

分析仪器确认（AIQ, analytical instrument  qualification）是证明和记录某个仪器表现得适合其预定用途的文件证据的汇总，通常包括设计确认（DQ），安装确认（IQ），运行确认（OQ），性能确认（PQ）四个方面（4Q）。应用4Q确认已日臻完善，并得到许多实验室的认同，在分析中使用确认过的仪器保障了对所生成的质量数据的有效性的信心。

表1. 分析仪器确认每个阶段的时间表、实用性、活动

许多分析实验室在以标准物质和/或校准标准品进行标准化的粒度仪上进行他们的测试。有时候还要求加入质量控制检验参考样品，以便对此未来测试的适当表现提供中间或持续的保证。在这个方面，在分析员进行该测试之前，AIQ和分析方法验证就对分析质量起到了作用。系统适用性测试和质量控制检查，则在样品分析马上开始之前或在其过程中，帮助确保分析结果的质量。

1、设计确认（DQ）

设计确认是基于仪器预定用途，对仪器的功能与操作标准和供应商的选购标准（例如URS文件）做出响应确认的活动总汇，并以文件记录。设计确认（DQ）不仅可以由仪器开发者或制造商进行，也可以由使用者进行。

制造商通常负责分析仪器的稳健设计和维护，描述该分析仪器的制造（设计标准、功能要求等）、校准和测试验证的内容。虽然如此，使用者仍应该确保商用成品仪器适用于他们的预定用途，并且制造商具备能够保证仪器可靠的质量系统，使用者也应该确定制造商在辅助安装、服务、培训方面的能力。确定的过程可以借助使用者以前与制造商的互动交流。

2、安装确认（IQ）

安装确认（IQ）是对用于确定某个仪器按照设计和规定的方式运输并正确安装在选定的环境中，以及该环境适合于此仪器所必需的活动总汇，并以文件记录。通常与IQ相关的活动和文件包括：

1. 描述——提供该仪器或者仪器组成部分汇总的描述，包括其制造商、型号、编号、软件版本、放置位置，适当情况下使用图纸和流程图。

2. 仪器运输—— 确保该仪器、软件、手册、供给品，以及其他仪器附件的确认。

3. 公用设施/设施/环境的确认。

4. 组装和安装——组装和安装仪器，并进行任何预诊断和测试。组装和安装可以由其制造商、供应商、专业工程师、或有资质的内部员工来进行。对于仪器的验收，制造商既定的安装调试和验证指导提供了具有价值的基本参考并根据用户的具体标准进行补充，在组装和安装过程中观察到的任何异常事件均需以文件记录。

5. 网络和数据储存的检查和确认。

6. 安装确认——进行仪器的初始化诊断和测试相关软硬件功能的确认。

●  测试范围：0.02-2000μm（湿法）0.1-2000μm（干法）

●  重复性：优于0.5%（标样D50偏差）

●  准确性：优于0.6%（标样D50偏差）

欧美克Topsizer 激光粒度分析仪

3、运行确认（OQ）

运行确认（OQ）是证实某个仪器将会在选定的环境中按照其操作规范运行所必需的活动总汇，并以文件记录。在OQ阶段的测试活动包含了：

1. 固定参数——这些测试测量该仪器的不变参数，例如长度、高度、重量、输入电压、可接受压力、载荷等。如果由制造商提供的这些参数的规格令用户满意，可以放弃测试要求。这些测试亦可以在IQ阶段进行。

2. 安全数据存储、备份、存档、审计追踪的确认。

3. 仪器功能测试——用于确认在用户环境中该仪器根据其规范的运行情况。

4、性能确认（PQ）

性能确认（PQ）是证实某个仪器持续地按照由用户定义的规范运行，并适合其预定用途的活动总汇，并以文件记录。在IQ和OQ已经执行之后，该仪器对其预定用途的持续适用性通过性能确认来证实，包括：

1. 性能检查——设立一个或一系列测试，以确认具有满足分析仪器预定用途的表现。PQ测试通常可以以已知的组分或标准物测试进行，该测试应该具备良好的科学基础并反映该仪器的一般用途。PQ测试可以选取在OQ中进行的那些测试，但是如果需要，其结果的质量标准可以设定得不同，尽管如此，使用者对于PQ测试的标准应该证实仪器在其用途上的无故障运行，例如对代表性的质量差异的已知参考品的测试验证。

2. 运行、校准、维护、变更控制的操作规范——建立维护和校准仪器的操作规范。欧美克系列粒度仪经过出厂前校准之后无需用户再次校准，其高性能硬件和优化的光学设计使得测试结果始终可靠，使用者可以采用已知参考样根据质量控制需要按规程进行验证即可。对于需要校准的分析仪器，每次校准活动均应以文件记录，并对校准前后的分析数据质量评价性能进行评估以防范风险。

   
   

当仪器硬件或软件发生变更时

当制造商增加新功能并更正已知缺陷，仪器的软硬件变更成为无可避免的事情。但是所有这些变更可能不会总是令使用者获益，因此，使用者应该采纳他们认为有用或必须的变更，并且还应该评价变更的效果，以确定是否需要以及需要什么样的再确认。可以采用变更控制程序做这些工作。

连载说明

OMEC

《激光粒度仪在药品生产质量管理规范（GMP）中的应用实践》系列连载文章之《实践之二：合规性的测试方法目标设计、开发、验证、审核》、《实践之三：合规性的计算机化系统要求和审核》等将在“欧美克仪器”微信公众号持续更新，敬请关注！

参考文献：

1. 中国《药品生产质量管理规范》（2010年修订）

2. USP <1058> 分析仪器的确认