【新方法】光热联合两步连续制备多功能双环内酰胺

研究背景

连续多步合成的成功案例多有报道，但是光化学连续合成的报道还是比较少。将光化学反应过程嵌入到多步连续合成，困难在于要么需要额外的纯化步骤，要么是实际反应过程中光源的选择和实验方法不匹配。

紫外（UV）辐射驱动的烯丙基烯胺的三重感光[2+2]交叉偶联反应，是制备2-氮杂双环[2.1.1]己烷衍生物的有效方法。在马来酸酐存在下，2-氮杂双环[2.1.1]己烷衍生物，继续在高温条件下经过一系列的热电循环偶联过程，得到多功能的双环内酰胺。

该过程在釜式反应中存在一些问题：

• 第 一步光催化反应受到光透过率的影响难以放大；

• 第二步加热反应，温度超过了溶剂的沸点，需要加压，有一定的安全隐患；

• 另外，产品用甲醇重结晶，在过滤的时候容易堵塞；

• 同其他高温反应一样，短时间准确跟踪反应也不容易。

图1. 光热联合制备多功能双环内酰胺

英国布里斯托大学的Dr. Alastair Lennox等，对该反应的两步连续化进行了研究，实现了将光热联合两步连续制备多功能双环内酰胺。

图2. 两步连续反应

图3. 实验装置图

实验研究

图4. 工艺流程示意图

研究者对光敏剂及用量，反应溶剂，流速和光源功率等做了一系列的研究。

• 通过实验条件筛选，最 终确定第 一步光化学反应以FEP 管线 (3.12 mm 2.7 mm) 作为反应器，反应器持液体积160 mL；

• 乙腈为溶剂，2,7-Dimethoxy-thioxanthen-9-one 作为光敏剂，流速3 mL/min ，在700w 455 nm光源照射下反应，中间体2收率可以达到98%；
  

• 在接收到约40 mL反应液后，开始第二步反应。第 一步反应液和马来酸酐的乙腈溶液混合后，经过一个持液体积30 mL，反应温度200 ℃的反应器，反应时间5 min，背压34 bar；
  

• 经过1小时的稳定运行，接收到360 mL反应液，反应液浓缩到约100 mL后，冷却析晶。固体过滤并用乙 醚洗涤得到20.4 g产品，总收率63%。
  

总结

• 该研究展示了光热反应进行组合形成两步连续的工艺；

• 该工艺可以减少两步反应中间的分离纯化过程；

• 连续流工艺可以在背压下提高反应温度；

• 连续流反应器在线反应体积小，减少反应风险；
  

• 该研究提供了快速获得新型分子结构的一条途径。

  
  

参考文献：Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 8, 1943–1949

背景介绍

巴西Federal University of São Carlos化学系的教授，在最近一期Organic Letters 上发表了一篇文章，介绍了一种新颖的芬 太尼合成方法。

芬太 尼是世界范围内最常用的，用于术中镇痛的阿 片类药物之一。芬太 尼具有比目前流行的吗 啡和哌替啶更好的镇痛作用。

传统芬太 尼合成过程，反应时间长、步骤多，还需要昂贵的还原剂、保护基团和卤代溶剂的使用等缺点。

图1. 芬太 尼连续合成示意图

作者设计了一种光催化连续流动技术的合成路线。该连续流工艺具有快速、经济、安全和可扩展性，并可应用于一类具有高需求的活性药物成分(API) 的合成。

研究过程

1.釜式工艺研究

图2. 第 一步光合化学反应合成中间7

   釜式工艺条件筛选发现：

• 较高用量的抗坏血酸(AscH2)和较稀反应液浓度，有助于提高转化率；

• 溶剂甲醇和2eq.的AscH2的条件下，获得了最高的GC – MS收率（85%）；

• 其他溶剂，如DMF:H2O, DMSO, THF和H2O的反应结果都不理想。

2.第 一步光催化连续工艺研究

作者将第 一步光催化反应转换为连续流模式。在不同停留时间和光强下，对持液体积为30mL的450nm LED蓝光反应器进行了两种强度的测试。

图3. 第 一步光催化连续工艺流程图

表1. 第 一步光催化连续工艺条件筛选

a：第 一步连续流光合成反应条件筛选结果。反应在34°C（带夹套控温PFA盘管反应器）下进行，以MPA（3.0eq.）、AscH2（2.0eq.）、4-哌啶酮(5)（0.25mmol）、苯乙醛(1.2eq.)和[Ru(bpy)3]Cl2·6H2O (1 mol %)在脱气甲醇(1mL)中，得到0.208 M浓度5的溶液(1.2mL)

b：以正十二烷为内标，定量GC - MS计算产率

c：分离收率

d：反应在50°C下进行

e：反应在10°C下进行

综合反应收率和生产效率，作者选择了表1 entry 5, 作为相对最佳条件，并进行了放大研究，展现了极好的重复性（57 - 60%的产率）。

3. 第二步光催化连续工艺研究

对于第二步光催化反应，作者使用了与第 一步相同的优化连续条件。用N-苯乙基保护的哌啶酮(7)作为亲电试剂，苯胺(8)作为亲核试剂形成亚胺中间体。

图4. 第二步光催化连续工艺流程图

表2. 第二步光催化连续工艺条件筛选

a：第二步连续流光合成反应。以MPA（3.0eq.）、AscH2（2.0eq.）、N-苯乙基保护的哌啶酮 (7) （0.25mmol）、苯胺(8)（1.2eq.）和[Ru(bpy)3]Cl2·H2O （1mol %）在脱气甲醇(1mL)中反应25℃，得到0.208M浓度7的溶液。b：分离收率

在0.083mL/min的流速下，使用2.0g （9.8mmol）的7进行工艺强化，以分离收率84%，得到产物9（2.3g量级,约7小时）。

4.两步光催化反应串联

作者设计了一种将两步光催化反应连接起来，并避免中间产物7提纯的系统装置。

使用方案5中给出的设置以0.167mL/min流速，进行第 一步光催化反应，并对这步反应液（中间体7）进行收集。同时，将其与苯胺8以0.083mL/min的总流速，进入第二个光照反应器中

图5. 两步光催化反应串联示意图

最终流出的反应液的GC - MS分析表明，中间体7几乎被完全消耗，产物9的总GC - MS产率为52%，两步光反应总分离产率为42% （0.3 g反应量级）。

两个光催化步骤的串联，消除了一个纯化步骤，并最大限度地减少了废物的产生。

二、实验总结

1. 两个连续光催化步骤的串联，消除了一个纯化步骤，并最大限度地减少了废物的产生；

2. 新方法降低了反应温度并缩短了反应时间；

3. 该方法可用于相关API药物分子的批量连续制造；

4. 药物新合成方法对原料药文献和制药工业有很大的实用价值。

参考文献：Org. Lett. 2022, 24, 8331 −8336

包装密封性是影响产品包装质量的主要因素之一。对于传统的包装密封性测试方法，软包装已经颁布了相应的测试标准。传统的密封性检测技术是基于泄漏的定性检测，基本上是破坏性检测，但不能确定泄漏的具体数量和位置。主要缺点是无法检测每个包装产品，且检测费时费力。因此，研究能够检测所有生产包装并具有完全自动化和可靠性的在线无损漏洞检测技术成为近年来国内外研究的热点。

包装密封性的传统检测方法

传统的包装密封性检测通常破坏性人工检测方法，如电解试验、染色渗透试验和气泡试验等。破坏性检测的主要不足是无法检测每一个包装产品，而且检测起来耗工费时。

1、刚性密封包装检测方法

传统的刚性容器密封性检测方法主要有目测法、滑石粉法和密封性能监测法。这三种方法都具有适用性和明显的缺陷。目视检查简单方便，但仅适用于明显的开封。滑石粉检验受包装形状和人为因素影响较大，可靠性不高。虽然检测器的可靠性很高，但在检测的同时，密封的包装也受到了损坏。从钻孔到重新密封，工作环节很多，不利于工作。对于密封性检测结果良好的包装，检测过程会产生很多副作用。

2、染色法

该法通常适用于空气含量极少的复合袋的检测。其方法是将试样内装物取出，然后将试样内部擦净，将试验液体（与滤纸有明显色差的着色水溶液）倒入试样内，并将口部封好。将试样在滤纸上放置5分钟以上，观察试验液体从试样内向外泄漏情况。然后翻转试样，对其另一面进行试验即可。

由此可知，染色法只能对软包装包装侧面是否有泄漏进行检测，由于原来封口已被破坏掉，故不可判断原来封口是否有泄漏。

3、气泡法

气泡法又称真空法或水减压法。该方法通常适用于检测含气量高的复合袋。具体方法可分为以下两种：真空泵法和真空发生器法。由于真空泵法形成的真空是脉动气流，包装印刷的真空不稳定；真空成型时间长；真空维持困难，密封性能差；指针压力显示，精度低。因此，它已被逐步淘汰。

真空发生器法通常适用于检测空气含量高的复合袋。气泡法是将被测样品浸泡在一定温度的液体中，用低倍显微镜或肉眼观察浸泡液中样品表面是否有气泡。浸泡液一般为性能稳定、对产品无损伤的液体。使用的温度应控制在样品的公差范围内，否则会导致错误检测。有时，为了提高检测效果，浸泡液通常会加压或减压。

装密封性检测新方法

目前，比较先进的包装密封性检测方法多为非破坏性即无损检测，就是在不破坏包装件的前提下，检查包装宏观缺陷或测量工件特征。

大多数柔性和半刚性包装袋非破坏性泄漏检测系统都基于一种刺激一应答技术：刺激包装的手段可以是超声波、压力、氮气、二氧化碳或氢气等示踪气体，而应答可能是声波/射线反应、包装胀缩、压力变化或检测示踪气体。

采用真空衰减原理的微泄漏密封测试仪对成品包装进行微泄漏检测，测试仪适用于微量泄漏检测、各种包装容器完整性检漏。可应用于安瓿瓶、西林瓶、HDPE瓶、预充针等医药包装、食品包装、化工行业包装的泄露检测。密封测试仪具有非破坏性、无损、无需样品准备等优点，对比传统的色水法、微生物挑战法检测泄露，真空衰减法是零排放、效率高、无损的物理检测方法。