【新方法】光热联合两步连续制备多功能双环内酰胺

研究背景

连续多步合成的成功案例多有报道，但是光化学连续合成的报道还是比较少。将光化学反应过程嵌入到多步连续合成，困难在于要么需要额外的纯化步骤，要么是实际反应过程中光源的选择和实验方法不匹配。

紫外（UV）辐射驱动的烯丙基烯胺的三重感光[2+2]交叉偶联反应，是制备2-氮杂双环[2.1.1]己烷衍生物的有效方法。在马来酸酐存在下，2-氮杂双环[2.1.1]己烷衍生物，继续在高温条件下经过一系列的热电循环偶联过程，得到多功能的双环内酰胺。

该过程在釜式反应中存在一些问题：

• 第 一步光催化反应受到光透过率的影响难以放大；

• 第二步加热反应，温度超过了溶剂的沸点，需要加压，有一定的安全隐患；

• 另外，产品用甲醇重结晶，在过滤的时候容易堵塞；

• 同其他高温反应一样，短时间准确跟踪反应也不容易。

图1. 光热联合制备多功能双环内酰胺

英国布里斯托大学的Dr. Alastair Lennox等，对该反应的两步连续化进行了研究，实现了将光热联合两步连续制备多功能双环内酰胺。

图2. 两步连续反应

图3. 实验装置图

实验研究

图4. 工艺流程示意图

研究者对光敏剂及用量，反应溶剂，流速和光源功率等做了一系列的研究。

• 通过实验条件筛选，最 终确定第 一步光化学反应以FEP 管线 (3.12 mm 2.7 mm) 作为反应器，反应器持液体积160 mL；

• 乙腈为溶剂，2,7-Dimethoxy-thioxanthen-9-one 作为光敏剂，流速3 mL/min ，在700w 455 nm光源照射下反应，中间体2收率可以达到98%；
  

• 在接收到约40 mL反应液后，开始第二步反应。第 一步反应液和马来酸酐的乙腈溶液混合后，经过一个持液体积30 mL，反应温度200 ℃的反应器，反应时间5 min，背压34 bar；
  

• 经过1小时的稳定运行，接收到360 mL反应液，反应液浓缩到约100 mL后，冷却析晶。固体过滤并用乙 醚洗涤得到20.4 g产品，总收率63%。
  

总结

• 该研究展示了光热反应进行组合形成两步连续的工艺；

• 该工艺可以减少两步反应中间的分离纯化过程；

• 连续流工艺可以在背压下提高反应温度；

• 连续流反应器在线反应体积小，减少反应风险；
  

• 该研究提供了快速获得新型分子结构的一条途径。

  
  

参考文献：Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 8, 1943–1949