【新案例】镇痛药芬 太尼 - 两步连续光催化合成

背景介绍

巴西Federal University of São Carlos化学系的教授，在最近一期Organic Letters 上发表了一篇文章，介绍了一种新颖的芬 太尼合成方法。

芬太 尼是世界范围内最常用的，用于术中镇痛的阿 片类药物之一。芬太 尼具有比目前流行的吗 啡和哌替啶更好的镇痛作用。

传统芬太 尼合成过程，反应时间长、步骤多，还需要昂贵的还原剂、保护基团和卤代溶剂的使用等缺点。

图1. 芬太 尼连续合成示意图

作者设计了一种光催化连续流动技术的合成路线。该连续流工艺具有快速、经济、安全和可扩展性，并可应用于一类具有高需求的活性药物成分(API) 的合成。

研究过程

1.釜式工艺研究

图2. 第 一步光合化学反应合成中间7

   釜式工艺条件筛选发现：

• 较高用量的抗坏血酸(AscH2)和较稀反应液浓度，有助于提高转化率；

• 溶剂甲醇和2eq.的AscH2的条件下，获得了最高的GC – MS收率（85%）；

• 其他溶剂，如DMF:H2O, DMSO, THF和H2O的反应结果都不理想。

2.第 一步光催化连续工艺研究

作者将第 一步光催化反应转换为连续流模式。在不同停留时间和光强下，对持液体积为30mL的450nm LED蓝光反应器进行了两种强度的测试。

图3. 第 一步光催化连续工艺流程图

表1. 第 一步光催化连续工艺条件筛选

a：第 一步连续流光合成反应条件筛选结果。反应在34°C（带夹套控温PFA盘管反应器）下进行，以MPA（3.0eq.）、AscH2（2.0eq.）、4-哌啶酮(5)（0.25mmol）、苯乙醛(1.2eq.)和[Ru(bpy)3]Cl2·6H2O (1 mol %)在脱气甲醇(1mL)中，得到0.208 M浓度5的溶液(1.2mL)

b：以正十二烷为内标，定量GC - MS计算产率

c：分离收率

d：反应在50°C下进行

e：反应在10°C下进行

综合反应收率和生产效率，作者选择了表1 entry 5, 作为相对最佳条件，并进行了放大研究，展现了极好的重复性（57 - 60%的产率）。

3. 第二步光催化连续工艺研究

对于第二步光催化反应，作者使用了与第 一步相同的优化连续条件。用N-苯乙基保护的哌啶酮(7)作为亲电试剂，苯胺(8)作为亲核试剂形成亚胺中间体。

图4. 第二步光催化连续工艺流程图

表2. 第二步光催化连续工艺条件筛选

a：第二步连续流光合成反应。以MPA（3.0eq.）、AscH2（2.0eq.）、N-苯乙基保护的哌啶酮 (7) （0.25mmol）、苯胺(8)（1.2eq.）和[Ru(bpy)3]Cl2·H2O （1mol %）在脱气甲醇(1mL)中反应25℃，得到0.208M浓度7的溶液。b：分离收率

在0.083mL/min的流速下，使用2.0g （9.8mmol）的7进行工艺强化，以分离收率84%，得到产物9（2.3g量级,约7小时）。

4.两步光催化反应串联

作者设计了一种将两步光催化反应连接起来，并避免中间产物7提纯的系统装置。

使用方案5中给出的设置以0.167mL/min流速，进行第 一步光催化反应，并对这步反应液（中间体7）进行收集。同时，将其与苯胺8以0.083mL/min的总流速，进入第二个光照反应器中

图5. 两步光催化反应串联示意图

最终流出的反应液的GC - MS分析表明，中间体7几乎被完全消耗，产物9的总GC - MS产率为52%，两步光反应总分离产率为42% （0.3 g反应量级）。

两个光催化步骤的串联，消除了一个纯化步骤，并最大限度地减少了废物的产生。

二、实验总结

1. 两个连续光催化步骤的串联，消除了一个纯化步骤，并最大限度地减少了废物的产生；

2. 新方法降低了反应温度并缩短了反应时间；

3. 该方法可用于相关API药物分子的批量连续制造；

4. 药物新合成方法对原料药文献和制药工业有很大的实用价值。

参考文献：Org. Lett. 2022, 24, 8331 −8336

一、背景介绍

光化学反应应用广泛，但其工业化放大一直是难点。传统釜式工艺使用汞灯或氙灯进行光化学反应，不仅效率低、耗能大，而且有可能由于宽波长的照射导致副反应的发生。

澳大利亚联邦科学与工业研究组织的研究人员，对含有吸电子基团的芳基衍生物的溴化反应进行了研究。使用Corning G1光化学反应器，并利用Zaiput 液液分离器，开发了连续光溴化，多级在线萃取工艺。

二、连续流光化学研究

图1. 连续流工艺装置示意图

1. 连续流工艺条件筛选

研究人员以苯硼酸频呐醇酯的苄基溴代反应作为模板反应，对反应温度、反应停留时间、溶剂、光源波长等条件进行了优化（表1）。

表1. 连续光化学反应条件研究

研究显示，405 nm波长最适合该反应。选择乙腈和丙酮作为溶剂，可以避免反应过程中产生沉淀。在20摄氏度，停留时间15分钟，收率为93%。

2. Zaiput分离器在线萃取

接下来，研究人员使用Zaiput分离器对反应液进行在线萃取。在反应器出口使用两台泵分别泵入甲苯和水，与反应液一起经过静态混合器的混合后进入Zaiput分离器，原料和产物进入甲苯相，而副产物琥珀酰亚胺进入水相（图1）。

由于是三相体系，研究人员发现仅经过一次萃取分离并未完全将有机相中的琥珀酰亚胺除去，在此基础上研究人员又进行了两次萃取分离以确保所有的琥珀酰亚胺被除去（图2）。

图2. 使用Zaiput分离器实现反应混合物多级连续萃取

3. 底物扩展研究

最 后，研究人员以该连续流工艺为基础，对含有不同电性基团的芳基衍生物进行了溴化反应，以验证该连续流工艺的普适性（表2）。

表2. 不同底物的收率、小时产能和时空收率

由表2中可以看出，虽然反应停留时间有所不同，但所有的反应均取得了非常好的收率。其中，化合物8的时空收率可以达到2.35 kg L-1h-1。

康宁反应器技术有限公司作为ZaiPut品牌大中华区代理，负责ZaiPut公司液液分离器和背压调节器的全线产品在华的推广和销售。如您对ZaiPut感兴趣，不管是实验室应用场景，还是工业化生产需要，欢迎您联系我们。

联系电话：4008121766

邮箱：reactor.asia@corning.com

三、研究小结

• 澳大利亚联邦科学与工业研究组织的研究人员在Corning G1玻璃反应器中成功进行了一个连续流光溴化反应的工艺研究；

• 使用NBS作为溴源可避免使用许多高度危险的溴化物；

• 对于该工艺而言，乙腈和丙酮作为溶剂可避免连续流反应器内沉淀的形成；

• Zaiput分离器的应用，可将光溴化反应器与在线液-液萃取结合，尽可能减少实验步骤。

参考文献：J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 13969−13972

研究背景

连续多步合成的成功案例多有报道，但是光化学连续合成的报道还是比较少。将光化学反应过程嵌入到多步连续合成，困难在于要么需要额外的纯化步骤，要么是实际反应过程中光源的选择和实验方法不匹配。

紫外（UV）辐射驱动的烯丙基烯胺的三重感光[2+2]交叉偶联反应，是制备2-氮杂双环[2.1.1]己烷衍生物的有效方法。在马来酸酐存在下，2-氮杂双环[2.1.1]己烷衍生物，继续在高温条件下经过一系列的热电循环偶联过程，得到多功能的双环内酰胺。

该过程在釜式反应中存在一些问题：

• 第 一步光催化反应受到光透过率的影响难以放大；

• 第二步加热反应，温度超过了溶剂的沸点，需要加压，有一定的安全隐患；

• 另外，产品用甲醇重结晶，在过滤的时候容易堵塞；

• 同其他高温反应一样，短时间准确跟踪反应也不容易。

图1. 光热联合制备多功能双环内酰胺

英国布里斯托大学的Dr. Alastair Lennox等，对该反应的两步连续化进行了研究，实现了将光热联合两步连续制备多功能双环内酰胺。

图2. 两步连续反应

图3. 实验装置图

实验研究

图4. 工艺流程示意图

研究者对光敏剂及用量，反应溶剂，流速和光源功率等做了一系列的研究。

• 通过实验条件筛选，最 终确定第 一步光化学反应以FEP 管线 (3.12 mm 2.7 mm) 作为反应器，反应器持液体积160 mL；

• 乙腈为溶剂，2,7-Dimethoxy-thioxanthen-9-one 作为光敏剂，流速3 mL/min ，在700w 455 nm光源照射下反应，中间体2收率可以达到98%；
  

• 在接收到约40 mL反应液后，开始第二步反应。第 一步反应液和马来酸酐的乙腈溶液混合后，经过一个持液体积30 mL，反应温度200 ℃的反应器，反应时间5 min，背压34 bar；
  

• 经过1小时的稳定运行，接收到360 mL反应液，反应液浓缩到约100 mL后，冷却析晶。固体过滤并用乙 醚洗涤得到20.4 g产品，总收率63%。
  

总结

• 该研究展示了光热反应进行组合形成两步连续的工艺；

• 该工艺可以减少两步反应中间的分离纯化过程；

• 连续流工艺可以在背压下提高反应温度；

• 连续流反应器在线反应体积小，减少反应风险；
  

• 该研究提供了快速获得新型分子结构的一条途径。

  
  

参考文献：Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 8, 1943–1949

       对药物合成来说，杂质的控制至关重要。Z近，监管机构建议将连续生产（包括连续流合成）应用于制药生产。

       从有机合成的角度来看，连续流合成有三个优点：

       1）温度精确，由于换热效率高，可以控制和减少热点的生成；

       2）使用微反应器可以实现快速混合且没有反混，提高反应效率和产品质量；

       3）通过设置反应器的流量和内部体积，可以严格控制停留时间。

       这些优点有助于提高药物的质量和生产工艺的稳定性。

       工艺分析

       来自日本盐野义制药株式会社的Masahiro Hosoya等人报道了一种成功使用连续流进行化学合成，控制杂质生成的案例。

图1：醛和格氏试剂加成反应

       Masahiro Hosoya等人在研究醛和格氏试剂加成反应时，在使用传统间歇反应器中意外地获得了大量在醛中添加MeMgBr的三聚副产物。

       2a为所需产物，3a为釜式开发中Z主要的杂质且量较大。在传统的釜式反应器中，可以通过低温来降低杂质的含量，但是低温设备来降温的利用率有限而且成本较高。另外，也可以通过在室温下进行快速滴加，但是184Kj/mol的强放热反应会让过程难于控制且放大变得极其困难。因此作者尝试使用连续流来解决此难题。

       我们先来看看该反应可能的反应机理：

图2：醛和格氏试剂加成反应杂质生成的机理

       副产物的生成机制表明，它是由原料和目标产物的镁盐之间的反应引起的。

       GX的传质让反应物可以快速混合，缩短原料与目标产物的镁盐共存的时间jing准地控制反应时间都有利于控制副产物。作者尝试了连续流技术，结果显示，在非常温和的条件下，连续流合成对副产物有着强烈YZ，并且过程更加稳定。

       连续流合成实验

       作者使用管式反应器进行尝试，通过调整流速改变反应的停留时间来观察反应的情况，反应转化率超过90%且杂质3a含量仅有0.1%。

       随后作者尝试了不同的盘管型号和温度，3a含量可以很好的控制在0.5%以下。

图3. 连续流合成示意图

图4：连续合成深入研究实验结果

       Z后，为了验证连续合成的可靠性，作者进行了长时间运行测试：

图5：连续合成长时间运行测试

       6小时的运行结果显示，使用连续流进行合成，杂质可以控制在0.5%以下，产品的品质非常稳定。

       实验结果：

       ·使用连续合成，杂质3a的含量稳定的控制在0.5%以下，收率大大提升至98%

       ·连续合成工艺过程稳定、产品可靠，工艺过程易于放大

       ·此工艺可广泛应用于其他格氏试剂和芳香醛的加成反应来提高收率，尤其适用于减少原料和产品反应带来的杂质的含量。

       参考文献：Org. Process Res. Dev., • DOI: 10.1021 /acs.oprd.9b00515 • Publication Date (Web): 11 Feb 2020