【新案例】镇痛药芬太尼 - 两步连续光催化合成

背景介绍

巴西Federal University of São Carlos化学系的教授，在最近一期Organic Letters 上发表了一篇文章，介绍了一种新颖的芬太尼合成方法。

芬太尼是世界范围内最常用的，用于术中镇痛的阿片类药物之一。芬太尼具有比目前流行的吗啡和哌替啶更好的镇痛作用。

传统芬太尼合成过程，反应时间长、步骤多，还需要昂贵的还原剂、保护基团和卤代溶剂的使用等缺点。

图1. 芬太尼连续合成示意图

作者设计了一种光催化连续流动技术的合成路线。该连续流工艺具有快速、经济、安全和可扩展性，并可应用于一类具有高需求的活性药物成分(API) 的合成。

研究过程

1.釜式工艺研究

图2. 第一步光合化学反应合成中间7

釜式工艺条件筛选发现：

较高用量的抗坏血酸(AscH2)和较稀反应液浓度，有助于提高转化率；
溶剂甲醇和2eq.的AscH2的条件下，获得了最高的GC – MS收率（85%）；
其他溶剂，如DMF:H2O, DMSO, THF和H2O的反应结果都不理想。

2.第一步光催化连续工艺研究

作者将第一步光催化反应转换为连续流模式。在不同停留时间和光强下，对持液体积为30mL的450nm LED蓝光反应器进行了两种强度的测试。

图3. 第一步光催化连续工艺流程图

表1. 第一步光催化连续工艺条件筛选

a：第一步连续流光合成反应条件筛选结果。反应在34°C（带夹套控温PFA盘管反应器）下进行，以MPA（3.0eq.）、AscH2（2.0eq.）、4-哌啶酮(5)（0.25mmol）、苯乙醛(1.2eq.)和[Ru(bpy)3]Cl2·6H2O (1 mol %)在脱气甲醇(1mL)中，得到0.208 M浓度5的溶液(1.2mL)

b：以正十二烷为内标，定量GC - MS计算产率

c：分离收率

d：反应在50°C下进行

e：反应在10°C下进行

综合反应收率和生产效率，作者选择了表1 entry 5, 作为相对最佳条件，并进行了放大研究，展现了极好的重复性（57 - 60%的产率）。

3. 第二步光催化连续工艺研究

对于第二步光催化反应，作者使用了与第一步相同的优化连续条件。用N-苯乙基保护的哌啶酮(7)作为亲电试剂，苯胺(8)作为亲核试剂形成亚胺中间体。