物理共混技术用于改善热熔压敏胶对肉桂挥发油的相容性及体外透皮研究

[摘要] 热熔压敏胶(hot melt pressure sensitive adhesive,HMPSA)用作贴剂基质能改善传统橡胶膏载药量低、皮肤刺激性强、黏附性差等问题,但中药贴剂中往往含有挥发油成分,会对热熔压敏胶的结构产生较大破坏作用。为提高热熔压敏胶 与中药挥发油的相容性,拟通过物理改性方式,采用二壬基环己烷-1,2-二羧酸酯、聚丙烯蜡和液体橡胶的混合物(DPL)制备一种结构稳定性热熔压敏胶。以肉桂挥发油为模型药物,通过黏度、软化点和内聚力等评价指标筛选投药量。通过黏附性、红外(FI-IR)、差示热扫描(DSC) 、流变、扫描电镜(SEM)、含药量、体外透皮评价热熔压敏胶与肉桂挥发油的相容性及其透皮能力。结果表明5%肉桂挥发油开始出现对热熔压敏胶结构的破坏作用,黏附性结果表明改性HMPSA的初黏力和持黏力无明显改变,180°剥离强度略微下降,黏附性良好。FI-IR表明DPL与HMPSA骨架材料形成n-π共轭体系,DSC表明玻璃态转变温度无明显变化,说明DPL和HMPSA相容性较好。SEM表明肉桂挥发油对DPL-HMPSA无明显结构破坏作用,流变性评价表明DPL-HMPSA的储能模量、损耗因子比HMPSA高,内聚力更强,说明其稳定性更好。负载5%肉桂挥发油后,DPL-HMPSA含药量比 HMPSA高1.14倍,3个月后含药量下降率比HMPSA低16%。DPL-HMPSA经皮渗透速率为 HMPSA 的 2. 25 倍,渗透性能明显提高。综上所述,DPL-HMPSA 有助于提高中药挥发油共混的稳定性,为 HMPSA 作为中 药复 方贴剂的应用提供基础。

[关键词]　 HMPSA; 贴膏剂; 物理改性; 中药挥发油; 稳定性; 体外透皮

[通信作者] ∗ 郭腾,讲师,主要从事中药新型经皮给药系统研究,Tel:(021)51323146,E-mail: guoteng7373@ 163. com; ∗ 冯年平,教授,博士生导师,主要从事中药新型给药系统研究,Tel:(021)51322198,E-mail: npfeng@hotmail.com 

[作者简介] ∗ 殷硕，硕士研究生，E-mail: myinshou012@163.com

       中药贴膏剂是中药经皮给药系统的重要组成部分,但以天然橡胶作为基质的贴膏剂存在透气性差, 载药量小,易引发皮肤过敏和刺激反应,制备过程易造成环境污染等问题。近年来, 基于聚苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物(styrene-isoprene-styreneblockco-polymer,SIS) 的热熔压敏胶(hotmelt pressure sensi-tive adhesive,HMPSA) 因其优良的黏附性、便捷性和环境友好性在经皮给药系统中受到了广泛的关注[1-4] 。中药贴膏剂中往往含有大量中药挥发油成分,能进一步促进其他药物的透皮吸收,在中药贴膏剂的治 疗过程中产生特有的协同作用[5-8] 。但课题组前期研究发现挥发油会明显破坏以SIS为骨架的热熔压敏胶的结构,对其稳定性产生不利影响,进而影响负载药物的含量及体外透皮速率。因此提高热熔压敏胶负载中药挥发油后的结构稳定性,对于扩大热熔压敏胶在中药复 方贴膏剂中的应用尤为重要。

      为进一步提高热熔压敏胶与中药挥发油成分的相容性,需要通过物理或化学方法对 SIS 弹性体进行改性来增强压敏胶的空间结构稳定性。相比于化学改性,物理改性制备时无需使用有机溶剂、工艺简单成本低, 更适合工业化生产。本实验拟在原有HMPSA基础上,采用物理共混技术,在热熔压敏胶中添加二壬基环己烷-1,2-二羧酸酯(di-isononyl-cy-clohexane-1,2-dicarboxylate,DINCH)、聚丙烯蜡(pol-ypropylenewax,PP蜡)和液体橡胶(liquid  rubber,LR) 的混合物( DPL) ,制备改性热熔压敏胶,以期为物理共混改性技术应用于含中药挥发油成分的热熔 压敏胶基质贴膏剂的开发提供参考。

1 材 料

1. 1 仪 器

      DHC-6TD干加热透皮扩散仪( 美国 LOGAN公司) ; DSC-800自动取样控制器 ( 美国 LOGAN公司);1260infinity高效液相色谱仪(美国安捷伦公司);DV-Ⅱpro数显黏度计(美国博勒飞公司);SD-06067 温控涂布机( 汉高中国投资有限公司) ; SD-06067 自动软化点实验仪( 上海地学仪器研究所);EUROSTAR2.0数显顶置式搅拌器( 西安莫吉娜仪器制造有限公司);BSA423S-CW电子天平(北京赛多利斯科学仪器有限公司);PL2002电子天平(上海梅特勒-托利多仪器有限公司) ;万能拉力机 5960( 美国英斯特朗公司) ;NWXOS470 型红外光谱分析仪( 美国热电公司) ; TA Q100 型差示扫描量热仪(美国TA公司);TM3030型扫描电子显微镜(日本日立公司),DHR-2旋转流变仪(美国TA公司)。

1. 2 材 料

     HMPSA( PS-8067,汉高中国投资有限公司);CH(Hexamoll DINCH,法国巴斯夫股份公司);蜡(9003-07-0,青岛赛诺化工有限公司);液体橡胶 ( LIR-3000000, 上海阜润塑化科技有限公司) ;肉桂醛( 6203-18-5, 上海阿拉丁公司) ; 肉桂挥发油( TB190722,西安天本生物工程有限公司) ;其他试剂均为分析纯,购于国药集团化学试剂有限公司。

1.3 动物

      SD大鼠,清洁级,雄性,体质量(200±20)g;上海中医药大学实验动物中心提供,许可证号SCXK(沪)2017-0005。

2 方法和结果

2.1 肉桂醛分析方法的建立

2.1.1 色谱条件Platisil ODS色谱柱（4.6mm X 250mm,5μm);检测波长280nm;柱温35℃;流动相乙腈-0.1%磷酸(40∶60),等度洗脱;流速 1.0mL·min-1;进样量10μL。

2.1.2 对照品溶液制备精密称取肉桂醛对照品1.00 mg,加入1.00mL甲醇溶解,摇匀,稀释配制成质量浓度为5.0、50.0、200.0μg·mL-1的低、中、高浓度的对照品溶液,作为质控对照品溶液。

2.1.3 供试品溶液的制备取2.5cm肉桂挥发油HMPSA贴片,置50mL量瓶中,加入乙酸乙酯5.0 mL,涡旋至压敏胶溶解, 超声10min,加入甲醇20mL, 超声15min,静置5min后离心取上清液作为供试品溶液。

2.1.4 标准曲线分别精密吸取1.00mg·mL-1肉桂醛对照品溶液适量,稀释成0.12、1.02、10.03、20.01、200.00μg·mL-1系列浓度对照品溶液,HPLC检测分析,建立标准曲线。肉桂醛的线性方程为A=116.42C-110.26,R2=0.9999。

2.1.5 加样回收率按2.1.2项下制备质控对照品溶液,将对照品溶液分别加入已知药物浓度的供试品溶液中,HPLC检测,计算加样回收率,重复3次。加样回收率在98.21% ~ 101.1%, 符合检测要求。

2.1.6 精密度以低、中、高浓度的质控对照品溶液同日连续测定6次,计算日内精密度。精密度RSD为2.1%,符合检测要求。

2. 2 投药量的筛选

      在规定质量的热熔压敏胶基质中加入2.5%、5%、7.5%和10%肉桂挥发油(cinnamon volatile oil,CVO),按照ASTMD3236-88《热熔胶和涂层黏度测定标准方法》、GB/T 4507-2014《沥青软化点测定法》(环球法)进行熔融黏度和软化点测试,在36℃条件下,按照GB/T 4851-2014《胶粘带持粘性试验方法》测定其内聚力,考察加入挥发油后HMPSA黏度、软化点和内聚力的变化,筛选出挥发油破坏热熔压敏胶结构稳定性的适合比例。

2.3 改性压敏胶的制备和评价

2.3.1 改性热熔压敏胶的制备向反应釜内加入HMPSA 184.00g加热至160℃并保温,至 HMPSA熔化熔融状态,随后加入DINCH、PPMA和LIR各熔压敏胶( DPL-HMPSA)。

2.3.2 含药贴膏剂的制备称取热熔压敏胶HMPSA、DPL-HMPSA各40.00g,将胶加热至胶熔融后,加入一定量的肉桂挥发油,搅拌至均匀,涂布在背衬 PET 膜上,覆盖离型膜,用涂布机经辊压作用制备成厚度(100±5)μm的贴片。

2.3.3 黏附性按照GB/T 2792-1998《压敏胶粘带180°剥离强度实验方法》、GB/T 3112-2014《胶粘带初粘性试验方法环形法》对改性热熔压敏胶的初黏力和180°剥离强度进行评价。在36℃条件下, 按照 2020年版《中国药典》中黏附性测定方法测定持黏力,并与未改性HMPSA进行比较。

2.4 差示扫描量热

     使用差示扫描量热法(differential scanning ca-borimetry,DSC)对HMPSA和DPL-HMPSA的玻璃态转变温度(Tg) 进行研究。取9.5mg DPL-HMP-SA和HMPSA样品至于密封的铝盘中，放入DSC设备的烘箱中，样品在氮气气氛（流量10 mL·min-1）下进行-70 ~ 150℃的条件升温,加热速率为10℃·min-1。恒温10min后,以10℃·min-1的冷却速率将样品冷却到-70℃,去除热历史。最 后,以10℃·min-1的加热速率对样品二次升温,升温至 150℃,得到了其Tg[9]。

2.5 红外光谱

     取制备的DPL-HMPSA和HMPSA进行红外光谱(fourier transform infrared spectrum,FT-IR)研究。将热熔涂布机的热台加热至150℃,将制备的DPL-HMPSA和HMPSA 置于热台上,压制成厚度不超80μm的薄膜,置于红外光谱分析仪中记录共混物的FTIR光谱,分辨率为4cm-1,扫描范围4000 ~ 650cm-1,扫描次数32次[10-11]。

2.6 稳定性

      取含5%肉桂挥发油DPL-HMPSA和HMPSA贴片,按2.1项下方法测试贴片中肉桂醛含量,并在3个月后取同批贴片重新测试贴膏剂中药物含量, 比较其稳定性。另取DPL-HMPSA和HMPSA含药贴片,在36℃条件下,取供试品3片,分别将供试品平行于板的纵向黏贴在紧挨着的试验板和加载板的中部,用压辊在供试品上来回滚压3次,供试品在板上黏贴后,在室温放置20 min,固定于试验架,记录测试起始位置,比较其位移大小以评价持黏力。

2.7 扫描电镜

      分别取空白和含5%肉桂挥发油的DPL-HMP-SA和HMPSA贴片,分别在液氮中冷冻4h淬断,干燥喷金处理,室温条件下使用扫描电镜(scanning electron microscope,SEM)观察断面形貌,加速电压10 ~ 15 kV[12] 。

2.8 流变学

      空白和含5%肉桂挥发油DPL-HMPSA和HMP-SA的流变学在DHR-2流变仪中采用温度扫描实验进行研究。选择间隙为2mm,采用直径为20mm的不锈钢平行板。温度扫描条件为-10 ~ 130℃,频率为10Hz,加热速率为5℃·min-1,应变10%[13-14]。

2.9 体外透皮

      大鼠以戊 巴 比妥麻醉处死后,剥离腹部皮肤,去除皮下脂肪并仔细检查皮肤完整性。采用改良立式Franz透皮扩散池(有效给药面积约为1.76cm2,接收池体积约为12mL),将处理好的皮肤固定在供给池与接收池相接处,角质层朝向供给池,真 皮层与接收池相接。接收池内注入20%乙醇-20%PEG400-PBS缓冲液(pH 7.4)作为接收液,排净气泡,将含5%的肉桂挥发油的DPL-HMPSA和HMPSA贴膏剂(2.5cm × 2.5cm)分别置于供给池敷贴在皮肤上,(32±1)℃恒温水浴,搅拌速度为500r·min-1。分别在实验开始的1、2、4、6、8、10、12、24h 取样1mL,同时补充等体积同温空白接收液。样品用0.45μm微孔滤膜滤过,按2.1项下方法进行测定,每组平行3次,取平均值,计算贴膏剂中单位累积透皮率(Rn)。以药物的累积透皮渗透百分率Rn为纵坐标,透皮时间t为横坐标,得到热熔压敏胶的累积透皮百分率-时间曲线Rn-t图。以Qn对时间t作图,得药物的累积透皮渗透量对时间的渗透曲线Qn-t图,分别对渗透曲线中的直线部分进行线性回归,求得直线部分的斜率d Q n /d t, 即稳态渗透速率 Js

其中Cn为t时间质量浓度的测量值(μg·L-1),Ci为t时间以前质量浓度的测量值(μg·L-1) ,V 为接收液的总体积(12 mL),Vi为每次取样的体积(1 mL),A为扩散池面积(1.76 cm2),Q0  为对应药物在贴膏剂中单位面积的量。

3 结果

3.1 投药量的筛选

      熔融黏度系指是在给定条件下加热熔化或融解状态的黏度,流动性越好,热熔压敏胶的涂布越方便,黏度过高则流动性差不易涂布。软化点能衡量热熔压敏胶的熔化难易程度,热熔压敏胶的软化点越低,相应的使用温度也越低,能更好地避免或减少其中热不稳定的活性成分的分解及挥发成分的损失。剪切黏附试验揭示了基质的内聚力及其对切向应力的抵抗能力,剪切持黏力越大,内聚力越大,稳定性越好[17-18]。加药后对熔融黏度、软化点和剪切持黏力的考察见表1。随着挥发油用量的增加,HMPSA的熔融黏度、软化点和剪切持黏力不断降低。推测挥发油可能增加SIS分子间距,加快与增黏树脂的相容性,具有类似增塑剂的作用。挥发油用量达到7.5%以上时,持黏力下降严重,说明内聚力下降过大,稳定性严重降低,而5%的挥发油处于对热熔胶基质产生一定破坏的临界点浓度,同时能满足热熔胶基质涂布时的流动性要求,故选择5%的投药量进一步研究中药挥发油成分与结构稳定性 热熔压敏胶的相容性。

3.2 改性前后 HMPSA 性能研究

3.2.1 黏附性研究压敏胶胶体的性能主要由初黏力持黏力和剥离强度这三大力学性能来表征。180°剥离强度主要由2个相互制约的因素所决定:一是压敏胶在基质表面的延展性和润湿性, 二是压敏胶移除时对外力的抵抗力和缓冲力[17]。压敏胶的初黏是指在低频下(0.01 ~ 1 Hz) 发生的胶体浸润界面的过程,胶体链段的活动能力越好,胶体的柔软性越好,胶体的黏合性能就越好[19]。通过黏附性评价DPL作用,见表2。DPL-HMPSA和HMP- SA 的初黏力和持黏力相等,但180°剥离强度DPL-HMPSA小于HMPSA,说明DPL-HMPSA在保证初黏力和持黏力不变的条件下,降低了180°剥离强度,减轻了贴膏剂剥离时的疼痛感,增强患者使用的顺应性。

3.2.2 DSC玻璃化转变是与分子运动有关的现象,分子的几何形状、柔顺性和分子间的相互作用力都会影响聚合物的Tg,而其中分子链的运动是其中最主要的决定因素。测定共混物的Tg可以用来评价共混物的相容性,目前,DSC是测定Tg最为方便合适的方法[20]。本课题通过DSC研究DPL和SIS弹性体相容性,见图1。结果表明改性压敏胶和未改性压敏胶的Tg相差不超过0.01℃,没有明显差异,说明用DPL和SIS弹性体相容性好,适合在热熔压敏胶中应用。

3.2.3 FT-IR FT-IR光谱可以通过氢键或偶极-偶极相互作用提供极性和非极性基团的非共价相互作用的信息[10]。本课题通过FI-IR研究DPL和SIS弹性体相互作用规律,见图2。图2显示了HMPSA及DPL-HMPSA的C=C单元和C=O单元的特征吸收信号,DPL中SINCHD的C=O基团提供了1717cm-1的吸收峰,HMPSA在1664、1644cm-1处的吸收峰分别是SIS中1,4和1,3异戊二烯的C=C伸缩振动引起的[21]。加入DPL之后,2处吸收峰向1700cm-1处移动,是由于DPL中羰基的电子与SIS中的C=Cπ电子形成了n-π络合物。n-π络合物的形成,提高了SIS 骨架结构的稳定性,可增强HMPSA 稳定性[22] 。

3.3 流变性评价

      动态力学分析(DMA)是表征材料(通常是聚合物)在不同条件下表现出显著的黏弹性变化的标准方法,在黏弹性材料的性能表征中得到了广泛的应用[23-24]。本课题通过流变学研究DPL加入后HMP-SA流变学变化,见图3。从图3A看出,使用DPL作为增塑剂后,在20 ~ 70℃ 阶段,SP-HMPSA较HMP-SA更高。压敏胶的类固体行为归因于储能模量,储能模量(storage modulus,G′)又称弹性模量,是反映材料抵抗弹性变形能力的指标,可表征基质的内聚力[25-27] ,同一温度下,储能模量越大,内聚力越高。结果说明DPL和SIS相容性良好,加入后HMPSA内聚力更高,稳定性更好。内分子链段运动的状态既是产生内摩擦的原因又是黏弹性材料宏观力学形态的微观表现,内摩擦的大小直接反应在损耗因子(tan δ)上。图3B表明, 当温度超过70℃以后,HMPSA的tan δ逐渐升高,且同一温度条件下DPL-HMPSA-CVO>DPL-HMPSA>HMPSA-CVO>HMPSA。说明DPL改性的热熔压敏胶的内部形成了稳定的空间网络结构,相对分子质量链内部结构较为稳定,能产生更大的内摩擦。加药后DPL-HMPSA的损耗因子变化较HMPSA小,推测原因是DPL-HMPSA内聚力更大,稳定性更强,对肉桂挥发油的耐受性较HMPSA更好,说明DPL改性的HMPSA比未改性的HMPSA更适合作为贴剂基质应用。

3.4 稳定性研究

      通过形态结构变化、含药量变化和持黏力变化3个方面比较HMPSA与肉桂挥发油的相容性。为进一步研究HMPSA的结构变化,本课题对HMPSA和DPL-HMPSA进行了扫描电镜观察,见 图4。HMPSA和DPL-HMPSA共混物微观结构都呈现典型的两相状结构,HMPSA两相交错,呈褶皱状,DPL呈以颗粒状形态分散于基体。在加入肉桂挥发油之后,HMPSA和DPL-HMPSA中出现大块颗粒状物质,可能是肉桂挥发油与热熔压敏胶形成颗粒状物质均匀分散于基质中。在 HMPSA中肉桂挥发油颗粒较大,且完全露出,而在DPL-HMPSA中肉桂挥发油被包裹在热熔压敏胶中,说明DPL可增加SIS流动性,使其更好的包裹挥发油形成的颗粒状物质,具有更好的相容性。DPL-HMPSA型热熔压敏胶较SIS型热熔压敏胶更稳定。本课题通过含药量和持黏力评价挥发油在HMPSA中稳定性,见表3。DPL-HMPSA中肉桂醛的含药量比HMPSA更高,证明DPL 改性可增加HMPSA和肉桂挥发油的相容性,提高载药量。3个月后的含药量两者均下降,但DPL-HMPSA中肉桂挥发油浓度下降比HMPSA中小,这与SEM的结果相一致,说明DPL-HMPSA通过对肉桂挥发油的包裹,增强了药物的含量,并减少挥发油成分的损失,使得肉桂挥发油在 DPL-HMP-SA中更稳定。加药后HMPSA和DPL-HMPSA的持黏力在30min的位移均小于2.5 mm,说明2种HMPSA的持黏力符合使用要求。

3.5 DPL-HMPSA 与 HMPSA 透皮性能比较

      根据中药浸膏中代表性有效成分的体外透皮行为选择和优化压敏胶基质,可作为设计、制备和评价中药压敏胶贴片重要的参考依据和手段[28]。以CVO中有效成分肉桂醛为指标成分测定负载5%CVO的DPL-HMPSA与HMPSA中药物的体外累积透皮曲线和体外透皮速率,见图5。HMPSA中肉桂醛的24h累积透皮率为31.81%,DPL-HMPSA中肉桂醛的24h累积透皮率为 39.98%,HMPSA中肉桂醛的Js为3.99μg·cm-2·h-1,DPL-HMPSA中肉桂醛的Js为9.70μg·cm-2·h-1。与HMPSA相比,DPL-HMPSA负载挥发油的透皮渗透速率更快,累积透皮渗透率更高。DPL-HMPSA比HMPSA更适合于肉桂挥发油的透皮释放,推测原因是DPL-HMPSA具有更高的含药量,导致药物渗透速率高。另外DPL本身极性较高,能进一步增加HMPSA亲水性,有助于药物的释放及体外渗透。

4 讨 论

      压敏胶基质用于中药贴膏剂具有多种功能,不仅可以作为药物的载体,还可以调整比例用于经皮给药系统黏附在皮肤上,实现药物的局部或全身传递,被认为是在制造贴膏剂中的最关键的部分之一[29]。以苯乙烯-二苯-苯乙烯(SIS)为基础的HMPSA已经在中药经皮给药系统中广泛应用[30],能够克服传统橡胶膏剂的缺陷,目前已有上市产品天和追风膏应用SIS型HMPSA作为基质。但是中药复 方贴膏剂中往往含有大量活 血化瘀、祛风除湿的中药,如肉桂、丁香、川芎等,均含有大量挥发油成分[31]。但挥发油对HMPSA的稳定性可产生不利影响,前期研究发现,挥发油对热熔压敏胶具有一定破坏性作用,导致内聚力严重下降,失去压敏性而无法使用,制约了其在中药贴膏剂中的应用。DINCH作为一种邻苯二甲酸酯增塑剂的替代品,具有较高的可生化性和较低的环境持久性,可增加分子链的移动性,降低聚合物分子链的结晶性,提高聚合物稳定性[10]。PP蜡具有高硬度、高结晶度、高韧性、润滑性、耐湿性和耐油脂性以及熔融黏度选择范围宽等优良性能,常作为塑料添加剂、热熔胶添加剂、石蜡改性剂、橡胶加工助剂等使用,能有效消除热熔胶的压敏黏性,降低熔融黏度,改善流动性能[32] 。液体橡胶不仅能赋予橡胶结构良好的加工性能,而且在加工过程中,可以与天然橡胶、顺丁橡胶等非极性橡胶产生共交联,成为硫化网络中的一部分,提高其稳定性[33]。组合材料 DPL 不仅能够改善热熔压敏胶的稳定性、同时其本身极性较高,能改善 HMPSA 的释药能力。因此本课题通过物理共混改性方法制备的改性HMPSA,不仅能提高热熔压敏胶对挥发油的稳定性,同时可提高其透皮性能,是一种适合中药挥发油使用的贴膏剂基质。

      热熔压敏胶是以热塑性高分子材料为骨架制备的混合物,分析其内部分子链运动行为对于解释热熔压敏胶的稳定性有重要意义。本课题通过 DSC、流变学、红外等分析物理共混改性后热熔胶材料的分子链运动情况,发现DPL能通过降低SIS分子链的运动提高热熔压敏胶内聚力,从而增加热熔压敏胶对中药挥发油的稳定性,并改善其对药物的体外透皮性能,对于扩大热熔压敏胶在中药贴膏剂中的应用有重要作用。

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