冷冻电镜加速世界对疾病机理的认知进程

随着冷冻电镜技术 (cryo-EM) 不断地发展和成熟，越来越多的研究人员开始使用这一高精尖技术对现存的主要疾病开展基础研究。冷冻电镜因为可以瞬时冷冻样品的特殊技术，可在近乎天然的状态下对样品进行高分辨率分析，从而获得突破性的研究进展。现在，随着技术的发展，冷冻电镜仪器的操作难度降低、获得的图像分辨率更高，更有助于科学家快速取得突破性成果。

无论是例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等神经退行性疾病，还是例如新冠病毒等传染性疾病，冷冻电镜领导新的科学发现，并推动了疾病研究的边界。仅仅在过去几年内，就有大量使用冷冻电镜的疾病研究发表。例如：

● SARS-CoV-2 的潜在药物靶点：

几项新的研究利用冷冻电镜技术解析了与 SARS-CoV-2相关的病毒结构，SARS-CoV-2是引发新冠肺炎的冠状病毒株。来自再生元公司的科学家使用冷冻电镜确定了同时结合刺突蛋白受体结合域的两个单体（REGN10933 和 REGN10987）的结构特征，加速了 SARS-CoV-2“抗体鸡尾酒”疗法的开发，并已进入人体试验阶段。布里斯托大学的科学家解析了 SARS-CoV-2刺突蛋白的三维结构，揭示了它与一种叫做亚油酸的必需脂肪酸之间的关系。美国国立卫生研究院 (NIH) 的研究人员使用冷冻电镜技术解析了SARS-CoV-2 Nsp15的结构；加州大学伯克利分校的一个研究小组解析了SARS-CoV-2 3a离子通道在脂质纳米盘中的高分辨率结构。这些研究成果使我们对SARS-CoV-2潜在的药物靶点有更多的了解。

*SARS-CoV-2受体结合域（深蓝色）与潜在的治疗性抗体REGN10933（重链和轻链分别为绿色和青色）和 REGN10987（重链和轻链分别为黄色和红色）结合的复合物。

● 帕金森病的研究进展：

University of California, San Diego分校的研究人员采用冷冻电镜和冷冻电子断层扫描技术，揭示了与遗传性帕金森病有关的一个关键蛋白，即富亮氨酸重复激酶2 (LRRK2)的分子细节。研究人员在天然的细胞环境中对该蛋白进行了高分辨率的成像，为未来的药物设计提供了基本信息，从而进一步帮助这种困扰了全世界1000多万人口的衰竭性疾病的治疗。

● 癌症研究：

科学家利用冷冻电镜技术解析了人CDK激活激酶 (CAK) 的详细分子结构，这种分子复合物有可能是治疗癌症的一个药物靶点。运用冷冻电镜技术，科学家们揭示了CAK和其调节组件之间相互作用的结构。他们还获得了CAK 与一种小分子抑制剂结合的复合物结构。

● 艾滋病疫苗开发：

科学家发现，单克隆抗体可以保护动物免受 HIV-1感染，这提示可以产生这些抗体的疫苗也可能在人类中发挥作用。利用抗体克隆和抗体-包膜复合物的冷冻电镜结构，研究人员证实，用RC1免疫会扩大携带抗V3-聚糖贴片抗体的B细胞克隆，这些抗体类似于人类中和抗体的前体。因此，RC1可能是一种适用于连续疫苗接种策略的启动免疫原。

仅举几例来说明科学家使用冷冻电镜技术促进理解和治疗疾病所取得的突破性研究成果。在接下来的时间里，随着该技术变得更普及和更易使用，冷冻电镜的应用范围有望进一步扩大。