当选择脂质体纳米颗粒合成用的脂质时，需要考虑哪些问题？

A，相变温度
相变温度定义为诱导脂质物理状态从有序凝胶相（其中羟链完全伸展并紧密堆积）到无序液晶相（其中羟链随机取向）发生变化所需的温度[1]。直接影响相变温度的因素有羟长度、不饱和度、电荷和头基种类等。随着羟长度的增加，范德华相互作用变得更强，因此就需要更多的能量来破坏有序的堆积，所以，相变温度会增加。同样，在酰基中引入双键会使链中出现扭结，这需要低得多的温度才能产生有序的堆积排列。

在开发新产品、步骤或方法时，控制脂质的转变温度可能很有用。选择脂质囊泡始终处于凝胶相的高过渡脂质将提供无泄漏的包装系统。或者，当脂质通过其相变温度并且囊泡变得渗漏时，转变温度在系统的起始温度和结束温度之间的脂质将提供释放包装材料的手段。此外，还应考虑脂质的转变温度如何影响加工步骤。当需要过滤时，使用高过渡脂质可能会出现一些技术问题。

B，稳定性
含有脂质的药物产品的长期稳定性或质保期会受到制剂中使用的脂质种类的显着影响。通常，化合物越不饱和，产品越容易被氧化，因此产品的质保期越短。来自生物来源如鸡蛋，牛或大豆的脂质通常含有大量的多不饱和脂肪酸，因此本质上不如合成的脂质稳定。虽然饱和脂质在氧化方面提供较大的稳定性，但它们也具有更高的转变温度，因此在配方中存在其他困难。如果要求不饱和，则保持尽可能低的不饱和度。在大多数情况下，含有油酸（18:1，cisD9）的化合物足以满足不饱和度的需要，而且由于它们是单不饱和的，含油酰基的产物比多不饱和化合物稳定得多。

由于水解降解引起的稳定性问题是脂质产品的普遍问题。药物产品的水性制剂往往不太稳定，因为过量或大量水的存在会导致快速水解3n脂质制剂[3,4,5]。这种水解取决于多种因素包括pH[3]，温度[3,5]，缓冲液类型[5]，离子强度，酰基链长度和头部基因[4]，和聚集状态[4]。关于这些因素的讨论总结可以在别处找到[6]。其他人已经表明，这种水解的原因可能是由于水渗透到膜中。Simon和Mclntosh[7]报告了通过X射线衍射和比电容测量确定的PE和PE：胆固醇膜中的水渗透深度。在PE膜中，水渗透到更深的羰基附近，而在含有胆固醇的PE膜中，水只渗透到甘油骨架中。这表明胆固醇可以在稳定脂质膜以进行水解方面发挥作用。

多年来，稳定膜一直是研究的主题。这项研究的大部分目的是稳定干粉形式的完整脂质体，以便它们在重构时保留其被困的内部内容物。最近，脂质制剂已使用碳水化合物稳定[8,9]。碳水化合物可以插入膜/水界面附近的头部区域并从该区域置换水。在干脂质制剂中，这将有助于维持“水合”脂质膜并保持脂质体结构完整。如果这是真的，那么在水环境中，碳水化合物仍然可以进入该区域并取代水。这将趋于稳定膜以防止大量水相水解。

C，电荷
许多生物膜在其表面带有净负电荷。电荷通常由膜中阴离子磷脂物质的存在而产生的。天然存在的主要阴离子磷脂是磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸和心磷脂。一些细菌系统还含有磷脂酰甘油。电荷可为膜提供特殊功能。凝血级联的几个步骤需要脂质膜。在血小板表面组装蛋白质聚集体需要带负电荷的表面。为了将凝血酶原转化为凝血酶，不仅需要负表面，而且要求有些特殊，仅限于磷脂酰丝氨酸 (PS) 和磷脂酸 (PA)[10]。凝血蛋白与含有磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇的带负电荷的表面紧密结合，然而正如它们对 PS 或 PA 膜所做的那样，其活性只是用 PS 或 PA 膜获得的活性的一小部分。因此，在某些系统中，不仅必须满足电荷要求，还必须满足特定物种的系统特异性。

D，脂质混合物
在许多情况下，单一脂质种类不能产生特定系统所需的确切物理特性，或者不能充分模拟其打算替代或繁殖的自然系统。对于这些问题，考虑由两种或多种单独的脂质种类组成的复杂脂质混合物，该组合物旨在产生或再现特定的电荷比、不饱和比、相变温度或生物功能。为了重现天然脑组织提取物的功能，已发现以 5:3:2（wt%）PE:PS:PC 的比例混合合成脂质（二油酰基组成）是令人满意的[11]。这代表了大多数脑组织的一般磷脂成分。此外，过去许多含有粗脑提取物的市售凝血试剂正在被合成脂质混合物所取代。这种替代系统的优点是由于缺乏在生物提取物中发现的多不饱和脂肪酸而提高了稳定性，以及合成混合物的可重复性。多种脂质种类的混合在样品制备中不需要太多额外的努力。如果脂质混合物的数量足够，很多时候脂质供应商会根据用户的规格预先混合并提供即用型产品。

E，胆固醇
胆固醇是一种广泛存在于生物系统中的膜成分，其独特的目的是调节膜的流动性或流通性、弹性和渗透性。当蛋白质嵌入膜中时，它实际上填补了由其他脂质种类不完全包装造成的空白。胆固醇在模型膜中的作用大致相同。不幸的是，胆固醇在用于人类药物时会出现某些问题。适用于临床应用的高纯度源并未广泛获得。大多数市售胆固醇来源于鸡蛋或羊毛脂（来自绵羊）。由于潜在的病毒污染，这些动物来源可能不适用于人用药物。此外，胆固醇很容易被氧化，从而对基于脂质的药物产品造成稳定性问题[12]。这些氧化副产物在生物系统中往往具有相当大的毒性。氧化产物 25-羟基胆固醇、7-酮-胆固醇、7a-和 7b-羟基胆固醇、cholestane-3b、5a、6b-三醇和 5-和 7-氢过氧化物，在具有引起主动脉平滑的活性的浓缩物中被发现肌肉细胞死亡[13]。这表明动脉粥样硬化研究的结果涉及给实验动物喂食含有在不利条件（室温、开放到空气）下储存的胆固醇的饮食，由于可能存在大量氧化甾醇，因此结果可能不明确。  

F，原料来源
磷脂有两种基本来源：合成的和来自组织的。来自组织的脂质通常是鸡蛋来源或牛来源的。对于临床应用，由于稳定性问题以及病毒或蛋白质污染的可能性，这些来源都不适合。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）发布了一封信函，将用于分离药品的牛组织来源限制在被证明没有牛海绵状脑病 (BSE) 的国家和动物。美国的牛没有经过 BSE 认证，不能用于隔离药品。鸡蛋来源目前不受限制，但是，可能需要对药品进行额外的病毒污染检测。无论监管问题如何，动物源性产品都不会为合成脂质提供任何优势。由于多不饱和脂肪酸，它们本质上不太稳定，并且在大多数情况下，合成对应物的成本与组织衍生产品相同或更低。

来自不同来源的合成脂质也不一定相同。 合成脂质可以从源自植物或动物来源的甘油或甘油-3-磷酸胆碱 (GPC) 制备。 后者有时被称为半合成脂质，因为该分子的一部分来自天然来源。 源自甘油的脂质需要合成制备手性中心，这可能导致最终产品中存在立体化学杂质。 使用从动物来源获得的 GPC 制备的脂质可能会遭受上述相同的病毒和蛋白质污染问题。 GPC 的典型植物来源是大豆卵磷脂。

参考文献
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