沃吉百科 | 2021年诺贝尔奖温度感受器TRP蛋白知多少

前言：

      在生活里，我们能区分酸甜苦辣、感知冷暖，但是神经系统是如何将这些感受转化为电脉冲仍是未知的。

      2021年诺贝尔生理学或医学奖，或许给我们带来答案。今年诺奖由David Julius教授，Ardem Patapoutian教授获得，以奖励他们温度和触觉感受器的发现及其内在机制方面的研究。

      Dvid Julius教授利用从辣椒中分离出来的辣椒素，并对其机制进行研究，发现了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因—TRPV1，该基因编码的一种新的离子蛋白通道；是一种新的热感受器，在感觉疼痛的温度下会被激活。

      Dvid Julius教授让我们知道了温度差异是如何在神系统中诱导发出电信号的，机械刺激如何转化为人们的触觉和压力感仍不清。诺奖另一位获得者Ardem Patapoutian教授则对此作出了贡献。利用压力敏感细胞发现了一个全新的的机械敏感离子通道—Piezo1和Piezo2。

      这些突破性的发现激发了后续的许多研究，让我们对神经系统如何感知冷暖，区分酸甜苦辣的理解进一步加深。

                                   温度是如何在神经系统中转化成电脉冲的？

      Dvid Julius教授发现了对辣椒素敏感的基因—TRPV1，该基因是属于TRP通道蛋白的一个最常见的亚型，那么什么是TRP通道蛋白呢？

01瞬时受体电位 (TRP) 离子通路

      瞬时受体电位TRP(transient receptor potential)离子通道是一类在外周和zs神经系统分布很广泛的通道蛋白，负责各种感官反应包括热、冷、疼痛、压力、视觉和味觉。更新的证据表明 TRP通道在调节细胞内 Ca2+ 浓度中起重要作用。

                                            （TRP通道亚基的结构示意图）

      一般来说，TRP 通道由 4 个相同或相似的亚基组成，每个亚基由 6 个跨膜段组成，在 5 和 6 段之间有阳离子孔。

      哺乳动物一共表达28种不同的TRP通道蛋白，有六个代表TRP亚家族。包括TRPA(ankyrin)、TRPC(canonical)、 TRPM (melastatin) 、TRPML (mucolipin) 、TRPP (polycystin)和 TRPV（vanilloid）。

                    （哺乳动物瞬时受体电位 (TRP) 通道超家族的示意图）

        TRPC (canonical)、TRPM (melastatin)、TRPV(vanilloid)、TRPA (ankyrin)、TRPP (polycystin) 和 TRPML (mucolipin) 是哺乳动物中weiyi确定的亚科。TRPN (NOMP, NO-mechano-potential) 迄今为止仅在蠕虫、果蝇和斑马鱼中检测到。

02TRP离子通路在参与温度感知的机制

      从细菌到动物，都能感知温度变化的能力并产生反应的机制。TRP离子通路是如何发挥作用的呢？

      TRP蛋白家族主要功能是作为非选择性的离子通道，对Ga2+离子具有高通透性，主要存在细胞膜上；TRP离子通道被激活后，影响细胞内Ga2+离子浓度变化，使神经元产生动作电位，传导热感知过程。

      TRP蛋白家族中TRPV (TRPV1-TRPV4)、TRPM（TRPM2、TRPM4、TRPM5 和TRPM8)、TRPC5 和 TRPA1，每一个都由不同温度水平激活。一些 TRP 特性证实它们参与了温度检测机制：（1 ) 所有热-TRP 通道一旦被激活，就会产生非选择性阳离子电流和由此产生的膜去极化；(2) 除 TRPM2、TRPM4 和 TRPM5 外，所有热-TRP 均在外周神经系统中表达；(3) 这些通道中的每一个都在狭窄的温度范围内被激活。 

      总而言之，它们涵盖了哺乳动物接触的广泛温度范围。

                                   （TRP 通道族及其响应的温度范围）

      根据脊椎动物类别，相同的通道家族可能跨越不同的温度集。

      TRP离子通路除了参与温度感知过程，还参与了呼吸系统疾病，神经和精神疾病，糖尿病和癌症等疾病过程中。

                                                         （疼痛通路）

      感觉神经元、皮肤和大脑中 TrP 通道的广泛表达。感觉神经元的游离神经末梢或感觉小体中的几个TRP 通道将痛性热（TRPV1、TRPA1、TRPM8 和 TRPM3）、化学（TRPA1）和机械（TRPC1、TRPC3、TRPC6、TRPA1、TRPV2 和 TRPV4）刺激转化为电生理刺激。不参与生理感觉但在病理生理条件下被招募的 TRP 通道（例如，机械感觉中的 TRPC5）特别令人感兴趣。角质形成细胞、卫星神经胶质和雪旺氏细胞（TRPV1、TRPA1）中的 TRP 通道也参与疼痛刺激的转导。感觉神经元zs末端的 TRP 通道放大和调节脊髓中的神经递质释放。

      大脑中的 TRP 通道在几个生理过程中起着关键作用。大脑中不同的 TRP 通道可能在急性伤害性疼痛与适应不良慢性疼痛中具有不同的作用。大脑中的疼痛表现从急性疼痛（左脑扫描）的伤害性回路转变为功能性磁共振成像（中脑和右脑扫描）慢性疼痛期间的情绪回路。

      因此，需要仔细评估 TRP 通道调节剂的zs作用或外周限制，以最大限度地提高lx和zl窗口。

      参考文献：1.Jha, Aruni & Sharma, Pawan & Anaparti, V. & Ryu, Min & Halayko, Andrew. (2015). A role for transient receptor potential ankyrin 1 cation channel (TRPA1) in airway hyper-responsiveness?. Canadian journal of physiology and pharmacology. 93. 1-6. 10.1139/cjpp-2014-0417.2. Poletini, Maristela & Moraes, Maria Nathália & Ramos, Bruno & Jerônimo, Rodrigo & Castrucci, Ana. (2015). TRP channels: A missing bond in the entrainment mechanism of peripheral clocks throughout evolution. Temperature. 2. 522-534. 10.1080/23328940.2015.1115803.3. Koivisto AP, Belvisi MG, Gaudet R, Szallasi A. Advances in TRP channel drug discovery: from target validation to clinical studies. Nat Rev Drug Discov. 2021 Sep 15:1–19. doi: 10.1038/s41573-021-00268-4. Epub ahead of print. PMID: 34526696; PMCID: PMC8442523.

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