康宁-烈日大学认证实验室Z新成果（1）

背景介绍

       具有叔醇结构的α-醇酮（tertiary α-hydroxyketones或称tertiary α-ketols）在有机合成中有着广泛的应用，是构建活性医药中间体（API）以及高生物活性分子的重要骨架。

       有的α-醇酮化合物（如Darocure 1173, Irgacure 2959 and Irgacure 184）是很好的自由基引发剂，被广泛用于光固化、光催化聚合反应，还可以用于光催化还原合成纳米粒子（图1）。

图1. 几种代表性的α-醇酮化合物的结构式

       近期，比利时烈日大学的康宁-烈日大学AFR应用认证实验室的Jean-Christophe M. Monbaliu博士和他的团队，利用康宁微反应器，以异丁基苯基酮及其类似物为原料，无需使用过渡金属催化剂，使用氧气直接氧化合成具有叔醇结构的α-醇酮。该工艺操作安全、环保，且易于放大。

       他们还将合成的α-醇酮成功用于光催化还原合成金纳米颗粒。这一研究成果这个月发表在了流动化学专业杂志Journal of Flow Chemistry上（https: // doi.org /10.1007/s41981-019-00073-6）。 

      小编会分两期分别介绍氧气直接氧化合成具有叔醇结构的α-醇酮和α-醇酮成功用于光催化还原合成金纳米颗粒。

连续催化氧化GX氧化合成α-醇酮

工艺概述

       通过羟基化反应合成α-醇酮的方法有很多种，包括使用有机过氧化物、单质碘或NBS氧化，过渡金属催化氧化（如Pd-II，Cu₂O等）、非过渡金属催化剂的催化氧化等。

       作者使用的是非过渡金属催化剂的氧化方法，用微反应器进行反应条件强化，采用连续流技术，大大缩短了反应的时间。工艺除了本质安全以外，更加绿色环保。

图2. 几种典型α-羟基化反应合成α-醇酮的工艺过程

       α-醇酮的氧化反应（图3），一般是在碱性条件下进行，使用传统工艺，氧气压力为1bar左右，反应时间为1-18小时不等。使用间歇釜工艺，有经验的合成专家经常说“宁做十个还原、不做一个氧化”，可见对氧化反应需要有敬畏之心，尤其是助燃性能超群的氧气，更得小心翼翼。

       使用微反应器技术，因为持液体积小、换热效率高，可以降低反应过热失控引发燃烧或爆炸等风险，从根本上解决工艺的安全问题。

       细心的您，一定发现了一个简约而不简单的分子2d。没错！这个分子是2019年受到医药界追捧的氯 胺酮。Monbaliu教授团队，用同样的方法合成过氯 胺酮（Green Chem 2019, 21, 2952）。

机理探索

       对于该氧化反应机理，作者也做了简单描述：底物1a在碱性条件下，α-氢发生氧化得到过氧化物中间体per-2a，中间体在亚膦酸三乙酯的还原下，得到产品2a，反应过程中会通过竞争性副反应——消去反应（path A）生成3a、4a等杂质，理论上也会发生竞争性副反应B——重排反应（path B）得到2a的同分异构体iso-2a。

图3. α-醇酮的合成及反应机理介绍

连续流初试

       使用微反应器是如何实现这个氧化反应的呢？原料亚膦酸三乙酯、催化剂KOH溶于溶剂DMSO后，皂化处理1小时后，加入原料1a，所得混合液通过进料泵输送至反应器；氧气通过钢瓶和质量流量计的控制，进入反应器。

       经过快速的工艺条件优化，Z后在25℃和8 bar条件下，反应40s，获得了99%转化率和90%的选择性，主要副产物为消去反应副产物3a，几乎检测不到异构体iso-2a。

图4. 使用微反应器合成α-醇酮

底物拓展

       作者使用微反应器和同样的工艺，对底物进行拓展，结果显示，不同结构的底物，可以获得不错的转化率和选择性（图5），说明该合成方法具有较好的普适性。

图5. 底物普适性研究结果

       底物拓展实验发现一个有趣的现象：使用微反应器技术和工艺，在碱性条件下，反应所得产品中几乎没有重排反应产生的异构体iso-2a和iso-2e；而2c和2d在相同条件下，可以检测到异构体iso-2c和iso-2d。

理论计算

       接着，作者利用DFT（密度泛函理论）的方法，对理论上的两个副反应，即分解产生消去杂质（Path A）和重排形成异构体产物（Path B）的两种过渡态进行了化学计算。计算结果发现，在2a和2e重排反应过渡态的能量确实比分解反应的能量高，以消去反应为主要副反应；而per-2c和per-2d刚好相反，故重排生成异构体较多。

图6. 使用DFT（B3LYP/6–31 + G** in DMSO)的计算结果

康宁反应器放大

       接下来，作者用康宁G1-SiC反应器（6个碳化硅模块）进行了微反应器工艺的“放大”研究，现场装置和流程图如图7所示。实验结果显示，使用康宁G1碳化硅反应器，原料溶液流速100 ml / min，氧气流速1L/min，在25oC和8bar条件下，停留时间仅需7.5s，就获得了99%转化率和90%选择性。

       可以看出，使用康宁反应器，将反应停留时间从传统微通道反应器的40s缩短到了7.5s。原因是康宁反应器独特的“心型”通道结构设计，提高了气液相的传质效率，可以进一步提高反应的速率。值得一提的是，使用康宁G1反应器， 化合物2a的合成产能可以达到12 kg/day，化合物2e可以达到12.5kg/day。

图7.  实验现场康宁G1反应器的照片和工艺流程简图

实验总结

       Monbaliu博士团队，利用微反应器，无需使用过渡金属催化剂，催化氧化合成了一系列α-醇酮，且获得了高达99%的转化率和90%左右的选择性；

       该催化氧化反应，使用康宁G1反应器，在25oC和8bar条件下，仅需要7.5s停留时间，获得了99%的转化率和90%的选择性；

       该连续流工艺在康宁G1反应器上可以顺利实现规模化的合成，一天可以合成多达12.5kg左右α-醇酮产品；

康宁反应器技术

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