阿维菌素B1a是什么

GX率合成几种阿维菌素B1a衍生物。方法 通过5-O-三苯硅基阿维菌素B1a与羧酸在4-二甲氨基吡啶(DMAP)等存在下发生酯化反应合成得到数种目标衍生物。结果 反应以较好的收率得到3种阿维菌素B1a衍生物。结论 生物活性试验结果表明，这些不同取代基团对化合物的杀虫活性有不同的影响，其中部分化合物具有较好的杀虫、杀螨活性。

【关键词】 阿维菌素B1a 衍生物 合成

Synthesis of avermectin B1a derivatives

CHENG Jin-sheng1， WEI Guo-feng1， HUANG Hui2

(1. Department of Pharmacy， Youjiang Medical College for Nationalities， Baise， Guangxi 533000， China;

2. Guangxi Wanshan Spice Co.， Ltd， Qinzhou， Guangxi， 535400， China)

Abstract: Objective In order to synthesize some typical Avermectin B1a derivatives conveniently. Methods Synthesizing target Avermectin B1a derivatives by esterification reaction of 5-O-triphenylsilyl-Avermectin B1a with corresponding carboxylic acids in the presence of 1， 3-dicyclohexylcarbodiimide-(DCC)， 4-dimethylamine pyridine， etc. Results The reactions run smoothly and three Avermectin B1a derivatives were prepared conveniently in good yield. Conclusion The preliminary bioassay results showed that some of the title compunds have good insecticidal activities against Aphisgossypii Glover.

Key words: Avermectin B1a ; derivatives; synthesis

21世纪是生物农药的世纪，而阿维菌素（Avermectins）是一种生物农药，符合世界农药发展趋势和我国中长期产业政策。阿维菌素是由日本北里大学大村智等和美国Merck公司首先开发的一类具有杀虫、杀螨、杀线虫活性的十六元大环内酯化合物，由链霉菌中灰色链霉菌Streptomyces avermitilis发酵产生〔1，2〕。天然阿维菌素中含有8个组分，主要有4种即A1a、A2a、B1a和B2a，其总含量≥80%；对应的4个比例较小的同系物是A1b、A2b、B1b和B2b，其总含量≤20%。我国20世纪80年代末由上海市农药研究所开发的从广东揭阳土壤中分离筛选得到7051菌株，后经鉴定证明该菌株与S.avermitilis Ma-8460相似，与avermectin的化学结构相同。1993年北京农业大学新技术开发总公司立项研究并生产开发此药。阿维菌素是一种新型抗生素类药，具有结构新颖、农畜两用的特点。随着人们生活水平的提高以及对绿色食品的呼唤，生物农药在当前农药市场中倍受青睐，权威人士预测21世纪将是生物农药的世纪。阿维菌素是当前生物农药市场中Z受欢迎和具激烈竞争性的新产品。目前市售阿维菌素农药是以abamectin为主要杀虫成分(阿维菌素B1a+B1b，其中B1a不低于90%、B1b不超过 5%)，以B1a的含量来标定。自从1991年害极灭(abamectin)进入我国农药市场以后，阿维菌素农药在我国的害虫FZ体系中占有较重要地位，在我国目前有10余家企业生产，市售的阿维菌素系列农药有阿维菌素、伊维菌素和甲胺基阿维菌素苯甲酸盐〔3，4〕。

基于阿维菌素类化合物的重要性及其广阔市场价值，国内外学者纷纷为提高其活性和稳定性对其进行结构改造，以提高杀虫活性〔5〕。笔者以杀虫活性Z高的B1a成分为研究对象，报道几种阿维菌素B1a衍生物的简便合成方法及其杀虫活性（见图 1）。

图1 典型阿维菌素B1a衍生物的合成

1 实验部分

1.1 仪器和试剂 产物定量分析用VARIAN3700型气相色谱仪（美国Varian公司），色谱柱：V1701 0.2mm×25mm，柱温：75℃（5mm），程序升温：10℃/min，汽化室：270℃，氢焰离子检测器：300℃，进样0.2μl，载气为氮气。数据由HP3394积分仪处理。产物结构分析：GC-MS用美国HP6890-5937 GC-MS 联用仪。色谱柱：高弹性石英毛细柱HP-5，30mm×0.25mm；柱温：75℃（5min）→250℃(10min); 程序升温:10℃/min;分流比：150∶1；载气为氮气；进样口温度：280℃；界面温度：280℃；EI源（电子能量：70ev）；离子源温度：230℃；四极杆温度：150℃；数据处理系统：Hewlett-Packard MSD 化学工作站。IR用美国Amalect公司RFX-65型FTIR仪测试；1H NMR用Brucker DRX-400 Advanced仪器测定，溶剂CDCl3，内标TMS；元素分析采用Heraeus CHN-O快速分析仪。HF254硅胶板进行TLC跟踪分析。所用的试剂为化学纯或分析纯(上海化学试剂有限公司产品)，溶剂经过重蒸后使用。河北威远生物化工股份有限公司提供了阿维菌素(B1a=93.6%，B1b=2.4%)样品。

1.2 5-O-三苯硅基阿维菌素B1a(5-O-TPS-AVB1a，3)的制备 在100ml锥型瓶中，加入0.46g(5.23mmo1)阿维菌素B1a，0.88g咪唑、82mg DMAP和75ml甲苯，搅拌溶解后，慢慢加入1.95g（6.70mmol）三苯氯硅，室温下搅拌反应10h；加入30ml水，倒入分液漏斗中，分出水层，有机层再用饱和食盐水洗2次，无水硫酸镁干燥。水泵减压下旋转蒸干溶剂，得到浅黄色固体5.93g；液相色谱分析表明，产物中5-O-TPS-AVB1a(3)与4〃，5-O-二(三苯硅基)阿维菌素B1a(4〃，5-O-DiTPS-AVB1a，4)的质量比为5∶1，具有较好的化学选择性。减压柱层析，用乙酸乙酯-石油醚(体积比1∶3～1∶1)进行梯度淋洗，得到4.40g(收率80.2%)5-O-TPS-AVB1a和0.61g(收率9.6%) 4〃，5-O-DiTPS-AVB1a。

1.3 5-O-三苯硅基-4〃-O-酰基阿维菌素B1a的通用合成方法 在50ml锥型瓶中，加入0.67mmol羧酸、138mg(0.44 mmo1)N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、15 mg 4-二甲胺基吡啶(DMAP)和40ml甲苯，搅拌溶解35min后，加入684mg(0.61mmol)5-O-TPS-AVB1a室温下搅拌反应11h，过滤除去生成的N，N′-二环己基脲(DCU)，滤液用水洗(10ml×3)，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发至干，得黄色固体。减压柱层析，用乙酸乙酯-石油醚(体积比1∶3～1∶1)进行梯度淋洗，得到5-O-三苯硅基-4〃-O-酰基阿维菌素B1a(2a～2c)。

2 结果

2.1 典型阿维菌素B1a衍生物的合成 波谱数据如下，产率见表1。表1 阿维菌素B1a衍生物的合成

2.2 杀虫活性实验 见表2。表2 阿维菌素B1a衍生物对棉蚜虫的杀虫活性

3 讨论

按文献方法〔6〕制备5-阿维菌素B1a酯的产率仅有30%～50%，而且选择性不理想，通常得到5-位和4〃，5-双酯。我们发现DMAP是复杂体系酯(酰)化反应的优良催化剂，DMAP与脱水剂DCC合用，羧酸可以在温和条件下直接与醇反应生成高产率的酯。

与此类似，羧酸与5-O-TBDMS-AVB1a在DCC/DMAP体系中也可顺利反应，生成中等至较高产率的5-O-三苯硅基-4〃-O-酰基阿维菌素B1a，但因4-位羟基位阻较大，反应时间较长。笔者用该法合成了3个5-O-三苯硅基-4〃-O-酰基阿维菌素B1a衍生物。

对棉蚜杀虫活性的初筛实验：棉蚜(Aphis gossypii Glover)采自广西田阳县郊区黄瓜叶。取干净新鲜的瓜叶1小片，用小号毛笔将大小、体色一致的蚜虫挑选30条于其上，将叶片连试虫一起浸入药液中2s后取出，立即用吸水纸将蚜虫周围多余的药液吸净，将叶片放入50ml的塑料杯中，杯口用纱布以橡皮筋套紧以防蚜虫逃逸，将试虫放入(27±1)℃相对湿度85%的恢复室中，16h后检查结果。死亡标准为，以小号毛笔轻轻触动虫体，试虫不动且无任何反应者视为死亡，以死虫数占总虫数的百分数为死亡率。同时设清水对照，以清水对照按Abbott公式计算校正死亡率。每药剂设0.50、1.50和2.50mg/L三个质量浓度，各质量浓度下重复2～3次。

如表2数据所示，三个阿维菌素B1a衍生物中，化合物2b杀虫活性更优，当浓度为1.50mg/L和2.50mg/L时，其棉蚜死亡率较0.50mg/L浓度时显著提高。

【参考文献】
〔1〕 毕富春，徐凤波.甲胺基阿维菌素苯甲酸盐研究概述〔J〕.农药科学与管理，2002，23(3):31-33.

〔2〕 毕富春，赵建平.甲氨基阿维菌素苯甲酸盐对主要害虫药效概述〔J〕.现代农药，2003，2(2): 34-36.

〔3〕 扈洪波，朱蓓蕾，李俊锁，等.阿维菌素类药物的研究进展〔J〕.畜牧兽医学报，2000，31(6): 520-529.

〔4〕 宋渊.阿维菌素的工业化生产研究〔J〕.精细与专用化学品，2002，10(21): 57-59.

〔5〕 闫淑萍，赵健.阿维菌素及其衍生物的合成〔J〕. 河北化工，2004，27(6): 6-9.

〔6〕 LIAO Lian-an， FANG Hong-yun， LI Zheng-ming， et al. Syntheses and Bioactivity of 4〃-Sulfonate-5-triphenylsilyl Avermectin B1a and Ivermectin B1a Derivatives〔J〕. 高等学校化学研究：英文版，2004， 20(5):551-557.