Nimbolide针对多种信号通路减少BV2小胶质细胞的神经炎症

Nimbolide是楝树植物中的一种柠檬类化合物，研究了它对用LPS激活的BV2小胶质细胞的神经炎症的影响。用LPS（100 ng/ml）刺激培养的BV2细胞，然后用Nimbolide（125、250和500 nM）处理。结果显示，Nimbolide特使LPS激活的BV2细胞中的TNFα、IL-6、IFNγ、NO/iNOS、PGE 2 /COX-2水平明显下降。进一步的实验显示，LPS诱导的磷脂酰-p65和磷脂酰-IκBα蛋白的表达增加，在Nimbolide的存在下减少。此外，Nimbolide减少了LPS诱导的NF-κB乙酰化、与共识位点结合的增加和转导，以及p38和JNK MAPKs的磷酸化。伴随着Nimbolide减少细胞ROS的产生，gp91phox蛋白水平也有所下降，同时通过提高HO-1和NQO-1的蛋白水平观察到抗氧化作用。据观察，用Nimbolide处理BV2小胶质细胞导致细胞质中的Nrf2水平下降，同时细胞核中的Nrf2水平上升。此外，用这种化合物处理导致Nrf2与ARE共识位点的结合增加，并伴随着ARE荧光素酶活性的增强。基因敲除实验显示，在转染了Nrf2 siRNA的细胞中，Nimbolide失去了抗炎活性。用Nimbolide处理导致SIRT-1的核积累，而SIRT-1的siRNA敲除导致Nimbolide的抗炎活性逆转。有人提出，Nimbolide通过导致NF-κB和MAPK途径的双重抑制的机制来减少BV2小胶质细胞的神经炎症。还提出，激活Nrf2抗氧化剂以及SIRT-1去乙酰化机制可能有助于其抗炎活性。