冻干样品中常见的问题以及预防措施

在实验室待过的小伙伴都会知道，偶尔会出现冻干样品有问题的情况，例如冻干表面起皮、冻干样品萎缩等，很多人都以为这些问题是因为冻干机引起，其实不然，影响冷冻干燥过程的因素很多，而且各因素问存在相互作用，接下来就带大家一起来看看冻干样品中常见的问题以及预防措施。

一、冻干曲线的制定

制定冻干曲线以板层温度为依据是因为产品温度是受板层温度支配的，控制了板层温度也就控制了产品温度，制定冻干曲线要考虑下列因素。

1、产品处理方法

产品处理方法不同则共熔点亦不同。共熔点低的产品要求预冻的温度低;加热时板层的温度亦相应要低些。有些产品受冷冻的影响较大 ，有些产品则影响较小。要根据试验找出一个适合产品的优选的预冻、升华方案，以获得高质量的产品和较短的冷冻干燥时间。另外产品不同，对残余水分的要求也不同。水分含量要求低的产品，冻干时间需长些；水分含量要求高的产品，冻干时间可缩短 。

2、装量

装量的多少也影响着冻干曲线的制定。一个是冻干箱总装量的多少 ，另一个是每一瓶容器 内药 液装量的多少 ，装量多的冻干时间也长 。

3、容器

容器的品种也是需要考虑的因素。底部平整和较清洁的瓶子传热较好，底部不平或玻璃厚的瓶子传热较差，后者显然冻于时间较长。

4、冻干机性能 冻干机性能的优劣直接关系到冻干曲线的制定。冻干机有各种不同的型号，因此它们的性能也各不相同。有些机器的性能好，例如板层之间，每板层的各部分之间温差小;冷凝器的温度低，冰负荷能力大;冻干箱与冷凝 器之间的水蒸气流动阻力小；真空泵抽速快，真空度好而稳定。有些机器则差一些。因此尽管是同一产品，当用不同型号的冻干机进行冻干时，曲线也是不一样的，照搬其他型号机器的冻干曲线不一定能冻出好的产品。

二、冻干制品常见问题分析

良好的冻干产品应有良好的物理形态，如外形饱满、表面平整、不萎缩、色泽均匀、多孔性好、水分含量合格、加水后能迅速复溶、能长期存放。在冻干产品的生产过程中，经常会出现一些异常情况，如喷瓶、掉底、破瓶、产品干燥不彻底、含水量过高、含量不均匀或含量偏低、复溶后容液混浊等问题。现对这些常见问题的产生原因及解决方法进行初步分析探讨。

1、产品有萎缩和鼓泡现象

升华阶段升温过快，或升华阶段尚未结束，提前进入解析阶段，温度过高导致局部熔化，由液体蒸发为气体，造成体积缩小，或者干燥产品溶入液体之中， 造成体积缩小，严重的熔化会造成鼓泡现象。解决方法是降低升华阶段的温度、延长升华阶段的时间和提高冻干箱的真空度，控制产品温度低于共晶点或崩解点温度5℃以上。

2、产品出箱后不久出现萎缩、空洞、碎块产品干燥不彻底，还有残存冰晶

可通过延长升华干燥时间或提高升华温度来解决。（降温速率越大，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，容易形成颗粒较多尺寸较小的细晶。因而冰晶升华后，物料内形成的孔隙尺寸较小，干燥速率低，但干后复水性好；相反，慢速冻结容易形成大颗粒的冰晶,冰晶升华后形成的水气逸出通道尺寸较大，有利于提高干燥速率，但干后复水性差。）

3、样品出箱后溶化

过多的自由水存在而引起产品块的度 以下 5℃左右 ，可以避免复溶的发生。

4、产品出箱时就是很大的骨架结构，甚至是绒毛状物质，出箱后绒毛物质消失

配料浓度低，制品疏松易引湿 ，同时由于比表面积过大，使制品容易萎缩，干燥的成品机械强度过低，一经振动即分散成粉末而粘附于瓶壁，可增加填充剂用量。

5、 制品冻干后无固定形状，甚至已干燥的产品被升华气流带到容器的外边

这是由于产品中的固体物质浓度太低，不足以形成骨架。解决方法是增加固形物浓度 。

6、喷瓶

预冻时温度偏高，或时间太短，预冻不彻底，可通过降低预冻温度 、延长预冻时间来解决；或者是升华干燥时升温速度过快导致部分溶化而发生喷瓶。

7、产品在垂直方向上结构或颜色不均一(分层)

一种情况是冻干块状物下部分细腻上部分毛躁、有结晶花纹，这是由于冷冻速率缓慢引起的，慢速预冻过程中底部先形成冰晶，溶质向上浓缩，可以加快预冻速度或采用反复冻结法来解决 。另一种情况是溶液中某种物质浓度过高 ，溶液长时间放置后，由于温度或 pH值的变化导致该物质析出沉淀，可通过降低浓度、调整处方以稳定溶液 pH值或减少溶液放置时间来解决。

8、制品外观不饱满

一般固体物质浓度在2%~30%之间为宜，Z佳浓度在10%-15%。药液浓度过高，在冻结时形成的晶体结构过密，以致孔隙变小透气差，于干燥进行时， 升华的水汽穿透已干燥的外层阻力大 ，因而升华水蒸气停留于干燥层时间过长，药物逐渐潮解，使制品外观不饱满。

9、制品表面有硬壳

预冻时产品表面形成不透气的玻璃样结构，但未做回热处理，升华开始后产品升温，部分产品发生熔化收缩，产品的收缩使表层分裂，因此下层的升华能正常进行，解决方法是预冻时做回热处理 。

10、制品表面裂开

多数情况下，这是由于固体物质浓度过低 ，产品块的结构脆弱造成的，可以减慢第二阶段干燥的速度来限制物质的损失 ，但是增加整体赋形剂的浓度来加强产品块的结构将是更好的选择。

11、制品表面中间有小突起

有些产品在冻结时会有一个从粥状到固化的过程，固化时体积膨胀对粥状冰由四周向 中间挤压 ，在制品表面形成一个尖状突起 。这与处方和预冻时降温过快有关，有些冻干保护剂容易形成这种小突起，如在用乳糖作冻干保护剂的时候 ，预冻时降温过快就容易出现这种情况 ，而甘露醇相对要好很多 。一般可以通过更换冻干保护剂或改变预冻方式来解决。

12、瓶破裂或掉底

西林瓶在冻干中有时会发生瓶破裂及掉底现象，一般有三个原因：1西林瓶质量：应选择质量信誉好的厂家产品，一般来说，高硼硅的西林瓶不容易破；2溶液装量过多：一般来说，装量多的容易破瓶(主要是掉底 ); 3 预冻速度过快：质量差的西林瓶可能会由于预冻速度过快而导致破瓶，冻干预冻阶段要缓慢降温或在共晶点附近有一个保温时间，减小搁板和产品的温差，这样可以减少破瓶及掉底问题。

13、产品复水性差、澄清度或有关物质不合格造成这类

问题的原因分内因和外因。内因是处方或冻干过程控制不当，如物质浓度过高，或升华阶段升温过快，温度过高，产品发生局部熔化浓缩 ，冻干结束后形 成小硬块，导致溶解性差、澄清度差。 解决方法是降低溶液浓度或适当降低升华阶段温度。外因一般考虑是硅油、真空泵油蒸汽反向扩散而造成复 溶后澄清度或有关物质不合格 。

14、制品外观较好，但水分偏高药液层过厚，大于15 mm出箱时环境温度 、湿度过高;解析干燥温度低或时问不够，或者解析干燥时没有采用真空调节 ，或用 了真空调节 ，但产品到达Z高许可温度后未恢复高真空。

解决方法是降低药液厚度 、控制出箱时环境温湿度、提高解析干燥温度或延长解析干燥的时问，使用真空调节并在产品到达Z高许可温度后恢复高真空。

15、冻干前后pH发生较大变化

在有些产品中，会发生冻干后pH偏移现象。一般来说 ，处方中存在可挥发性酸和不挥发碱(如醋酸钠)，pH会升高。可挥发性碱和不挥发性酸(如硫酸铵)，pH会降低。解决方法:1冻干前采用纯化手段(如潮率、层析、加热)去除此类盐 ;2增加产品的缓冲体系。

16、生物活性物质失活

冻结时间过长，水结冰时产的溶质效应和机械效应，保护剂选择不当 ；温度控 制不当。 可以采取速冻的方式以减少溶质效应和机械效应；加入适当的保护剂;控制解析干燥时的温度。