GCMS_药物_顶空气相色谱-质谱法检测缬沙坦中基因毒性杂质亚硝胺

缬沙坦（Valsartan），属于沙坦类药品，是一款血管紧张素II受体拮抗剂抗高血压类药物，该药物通过扩张血管从而降低血压，是多年来高血压治liao领域的主流产品，也是市场上ZD一类抗高血压药物。2018年7月份华海制药报告其生产的缬沙坦中检测出未知杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA）。随后欧洲药品管理局（EMA）和美国药监局（USFDA）称NDMA可能致癌，并对缬沙坦产品启动审查和召回程序。2018年9月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）向公众发布了关于正在进行的缬沙坦原料药杂质的Zxin调查结果，在三批某制药公司召回的缬沙坦药品中还存在意外的杂质N-亚硝基二乙胺(NDEA)。NDMA和NDEA均属于亚硝胺类化合物，被国际癌症研究机构2A类致癌物（对人类很可能有致癌性）。在ICH针对基因毒性杂质检测的通则M7中，这两种化合物都属于第1种（已知的、具有基因毒性（突变性）和致癌性的物质），需控制不高于化合物可接受限度(AI)。根据FDA和EMA的规定，药品和原料药中NDMA和NDEA的限值分别为0.3ppm和0.08ppm，远远低于常见基因毒性杂质的毒理学阈值TTC（1.5ppm）。因此这两种亚硝胺的检测，对于仪器灵敏度提出了更高的挑战。